Un grupo de investigadores liderados por las doctoras Isabel Fabregat, del lnstituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), y Aránzazu Sánchez, de la Universidad Complutense de Madrid, han desarrollado un modelo de ratón modificado genéticamente que permite, por primera vez, estudiar de forma específica en los hepatocitos (las células mayoritarias del hígado) el papel de la actividad catalítica del receptor de una importante vía de señalización celular: la del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El trabajo, publicado en la prestigiosa revista Hepatology, aporta resultados y conclusiones novedosas alrededor de la implicación de esta vía en patologías hepáticas como la hepatocarcinogénesis (cáncer de hígado), la fibrosis hepática o la inflamación, todas ellas altamente interesantes de estudiar por su relevancia a nivel clínico y por el pronóstico a menudo grave que reciben los pacientes que las padecen. El trabajo se ha realizado en estrecha colaboración con investigadores del CIEMAT y de dos centros del CSIC: el CNB y el IIB-Alberto Sols, en Madrid, así como con investigadores clínicos del Hospital Universitario de Bellvitge en Barcelona.
El ratón transgénico sobre el cual se basan los experimentos del trabajo recientemente publicado expresa una forma truncada (sin un dominio denominado tirosina-quinasa) del receptor celular del factor de crecimiento EGF (EGFR). Este modelo produce una atenuación significativa (pero no total) y permanente de su vía de señalización. Debido a que el control del transgén lo ejerce el promotor del gen de la albúmina, son sólo los hepatocitos de estos animales los que expresan la forma mutante del EGFR, un aspecto absolutamente novedoso del modelo, que proporciona a los investigadores una herramienta única para el estudio de la importancia de esta vía de señalización en procesos fisiopatológicos del hígado sin afectar a la vía en otros tipos celulares del organismo.
Los resultados obtenidos demuestran, por un lado, que la activación de la vía del EGFR es crucial durante los primeros estadíos de la regeneración hepática, después de la resección quirúrgica de una parte importante del órgano. En efecto, los ratones con la forma mutada de este receptor muestran una regeneración del hígado retrasada y lenta, una baja activación de señales proliferativas y un predominio de los mecanismos citostáticos. Por otro lado, el mismo modelo animal ha permitido demostrar por primera vez que la vía del EGFR juega un papel muy relevante en los estadios primarios de aparición de prenódulos que van a conducir a tumores hepáticos. Es decir, que la atenuación de la vía estudiada causa un importante retraso en la aparición de tumores. Sorprendentemente, el mecanismo responsable de los efectos observados no tiene relación con la inhibición de la proliferación de las células, ni tampoco con un aumento de su muerte programada, sino que se debe a alteraciones en el proceso inflamatorio del órgano. En efecto, la atenuación de la vía del EGFR disminuye el entorno inflamatorio que propicia la aparición de prenódulos y el posterior desarrollo de los tumores. Este último resultado conduce a pensar que el uso farmacológico de inhibidores de la via del EGFR podría contribuir a atenuar la inflamación asociada a patologías crónicas del hígado y, con ello, retrasar la aparición de tumores.
La consecución del presente trabajo representa un claro ejemplo de cómo los avances en biomedicina se nutren del esfuerzo de coordinar la investigación básica y los aspectos más clínicos de las patologías contra las cuales se enfrenta la sociedad. El proyecto se realiza con financiación del Gobierno catalán, español y de la Comunidad Europea (acción ITN-Marie Curie).
Referencia del artículo:
Dissecting the role of epidermal growth factor receptor catalytic activity during liver regeneration and hepatocarcinogenesis. López-Luque J, Caballero-Díaz D, Martinez-Palacián A, Roncero C, Moreno-Càceres J, García-Bravo M, Grueso E, Fernández A, Crosas-Molist E, García-Álvaro M, Addante A, Bertran E, Valverde AM, González-Rodríguez Á, Herrera B, Montoliu L, Serrano T, Segovia JC, Fernández M, Ramos E, Sánchez A, Fabregat I. Hepatology. 2016 Feb;63(2):604-19. doi: 10.1002/hep.28134. Epub 2015 Oct 10. PMID: 26313466
Imagen: Investigadores del IDIBELL dirigidos por la Dra. Isabel Fabregat
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