Un equipo de investigadores del Centro Médico Universitario de Utrecht, el Instituto de Oncología Vall d’Hebron y la Fundación Médica Hartwig ha analizado el genoma completo de los 23 tipos de cánceres más frecuentes en diferentes etapas de su desarrollo. Sus resultados, publicados en Nature y Nature Genetics, el pasado mes de mayo, ayudan a caracterizar las diferencias genéticas que existen entre los tumores primarios y los tumores metastásicos.
El cáncer es una enfermedad que afecta al crecimiento y la división de las células de los tejidos. En sus primeras etapas de desarrollo, a las masas de células cancerosas se las conoce como “tumores primarios” y se encuentran localizadas en una zona o tejido específico dentro del cuerpo. De no tratarse a tiempo, estos tumores primarios pueden comenzar a diseminarse por el organismo, convirtiéndose en tumores metastásicos. Conocer las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos puede ser clave para determinar qué mecanismos moleculares están involucrados en el desarrollo y en la diseminación del cáncer.
Los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica y una mayor acumulación de variantes estructurales
Para definir mejor las diferencias genómicas entre los tumores primarios y los metastásicos, los autores han analizado datos del genoma completo de más de 7.000 muestras de tumores en diferentes etapas de su desarrollo en un primer estudio. El equipo ha tomado estos datos del estudio Pancancer Analysis of Whole Genomes y de la Hartwig Medical Database, dos de las bases de datos genómicos de cáncer públicas más extensas que existen en la actualidad.
Tras el análisis del genoma de las muestras tumorales, el equipo detectó ciertas características diferenciales entre el genoma de los tumores en etapas tempranas del desarrollo y los tumores metastásicos. Los autores encontraron que, por lo general, los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica y una mayor acumulación de variaciones estructurales que los tumores en estadio temprano.
El equipo de investigadores observó, además, que, en algunos tipos de tumores, había una diferencia genómica mucho mayor entre tumores primarios y metastásicos que en otros. “En algunos tipos de tumores, como el cáncer de páncreas, las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos son sutiles. Mientras que en otros, como el de próstata, tiroides y algunos subtipos de cáncer de mama, existen diferencias genómicas muy importantes”, explica el Dr. Francisco Martínez, autor del estudio y Jefe del Grupo de Inmunología Computacional en el Instituto de Oncología Vall d’Hebron.
Los tumores metastásicos presentan mutaciones asociadas a la adquisición de resistencia a tratamientos
Los investigadores identificaron, además, nuevas mutaciones genéticas presentes en los tumores metastásicos que están asociadas a la adquisición de resistencia a ciertos tratamientos antitumorales. “Es un importante primer paso, pero se necesitará realizar estudios clínicos para validar su relevancia para los pacientes”, concluyen los autores.
Entre todas las mutaciones presentes en los tumores metastásicos, los investigadores no detectaron ninguna mutación conductora asociada al comienzo de la metástasis en los tumores avanzados. “Nuestros resultados confirman una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, en la que el proceso de metástasis no puede explicarse por una alteración genómica específica, sino por un proceso evolutivo en el que la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor posiblemente juega un papel muy relevante.”, explica el Dr. Martínez.
Los tumores adquieren la habilidad de evadir el sistema inmunitario en etapas tempranas de su evolución
En el segundo estudio, en el que también participan el Dr. Francisco Martínez y el Dr. Edwin Cuppen (profesor de Genética Humana en el Centro de Medicina Molecular y en el Instituto Oncode del Centro Médico Universitario de Utrecht y Director Científico de la Fundación Médica Hartwig en Amsterdam), los investigadores analizaron el genoma de más de 6.000 muestras de tumores en diferentes etapas de su evolución en busca de mutaciones relacionadas con la evasión del sistema inmunitario.
Tras el análisis, los autores encontraron que, al menos una de cada cuatro muestras tumorales, independientemente de su etapa del desarrollo, presenta mutaciones en genes de escape inmunitario. Este tipo de mutaciones hacen a los tumores “invisibles” frente a la actividad del sistema inmunitario, que normalmente se encarga de eliminarlos y evitar su propagación.
“Esto nos hace pensar que la mayoría de tumores probablemente adquieran la habilidad de evadir el sistema inmunitario en etapas tempranas de su evolución”, explica el Dr. Martínez.
El mayor estudio en datos genómicos de tumores primarios y metastásicos hasta la fecha
El proyecto liderado por el Dr. Martínez supone el estudio más grande que se ha realizado en datos genómicos de tumores primarios y metastásicos hasta la fecha. Los resultados de ambas publicaciones, que pueden consultarse de forma pública en la revista Nature y Nature Genetics, respectivamente, ayudan a comprender mejor los factores que intervienen en el desarrollo tumoral, la evasión del sistema inmunitario y la diseminación de los tumores metastásicos.
“Ahora que tenemos una imagen más completa del panorama de las alteraciones en genes de escape inmunitario que hacen que el tumor sea invisible para el sistema inmunitario, el siguiente paso es investigar si estas alteraciones influyen en la respuesta al tratamiento con inmunoterapia”, explica el Dr. Martínez.
Rubén Megía González, Genotipia
Imagen: Un estudio que analiza las diferencias genómicas entre tumores en diferentes fases de desarrollo indica que los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica. En la imagen, una metástasis de cáncer de pulmón. Imagen: Scott Wilkinson, Adam Marcus, National Cancer Institute Winship Cancer Institute of Emory University.
Artículos originales:Martínez-Jiménez F, et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. 2023 Jun;618(7964):333-341. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-023-06054-z
Martínez-Jiménez F, et al. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet. 2023 May;55(5):820-831. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-023-01367-1
Fuente: Unique insights in the differences between primary and metastatic cancer by large-scale DNA data analyses. Oncode Institute. https://www.oncode.nl/news/unique-insights-in-the-differences-between-primary-and-metastatic-cancer-by-large-scale-dna
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