El equipo científico de la Universidad Pablo de Olavide dirigido por el doctor José Antonio Sánchez Alcázar ha publicado un estudio en la revista internacional Frontiers in Pharmacology que demuestra cómo las alteraciones patológicas en seis mutaciones que causan la enfermedad mitocondrial pueden ser corregidas por activadores de la UPR, un mecanismo que protege la mitocondria.
Con esta investigación, que se enmarca en el Proyecto MITOCURE, centrado en la medicina de precisión personalizada en las enfermedades mitocondriales, se da un paso más en la búsqueda de soluciones terapéuticas de este tipo de enfermedades, las cuales abarcan un amplio espectro de trastornos musculares y neurodegenerativos, crónicos y progresivos, causadas por mutaciones en el ADN nuclear o mitocondrial (mtDNA), la mayoría de las cuales no tienen tratamiento eficaz. Estas enfermedades, consideradas ‘raras’, tienen una gran heterogeneidad y afectan fundamentalmente a la capacidad de producción energética de las células.
Estudios recientes han propuesto la modulación de vías compensatorias celulares como la mitofagia, la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) o la respuesta a proteínas mal plegadas en la mitocondria (UPRmt) como nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de estas patologías.
La investigación publicada se centra en esta última opción. Cuando las mitocondrias ven dañada su forma y su función se ve afectada, se produce un proceso que las repara y beneficia la supervivencia celular. La UPRmt es, pues, una vía compensatoria intracelular que envía señales de estrés mitocondrial al núcleo para la activación de mecanismos de protección que incluyen chaperonas, proteasas y antioxidantes. Así, el equipo de investigación, ha estudiado distintas vías para activar este mecanismo de protección mitocondrial.
“Hemos identificado una molécula potencialmente beneficiosa, el pterostilbeno (un análogo del resveratrol) y hemos comprobado cómo los efectos positivos de esta molécula aumentaron significativamente en combinación con un cóctel mitocondrial (CoC3) compuesto por pterostilbeno, nicotinamida, riboflavina, tiamina, biotina, ácido lipoico y L-carnitina”, explica Sánchez Alcázar. Así, el equipo observó cómo el CoC3 aumenta la actividad de las sirtuinas y la activación de la UPRmt, mejorando las alteraciones patológicas en fibroblastos mutantes y neuronas inducidas obtenidas por reprogramación directa.
La aplicación del cribado personalizado con activadores de la UPRmt abre de esta manera una nueva ventana de posibilidades para el tratamiento de las patologías genéticas mitocondriales. Las mutaciones estudiadas por este grupo de investigación afectan tanto a genes localizados en el ADN nuclear (COQ7, COX15, NDUFAF6, NDUFS1 y NDUFS4) como en el ADN mitocondrial (ND3).
Las terapias farmacológicas actuales de las enfermedades mitocondriales se basan fundamentalmente en eliminar los metabolitos tóxicos, intentar circunvalar los bloqueos de la cadena respiratoria, administrar metabolitos y cofactores para mejorar la síntesis de ATP y prevenir el estrés oxidativo. Pero empleando estos sistemas tradicionales de administración de fármacos que se usan habitualmente no es suficiente para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes.
“Dada la diversidad de mutaciones y las diferentes opciones terapéuticas actuales, nuestra propuesta defiende que en las enfermedades mitocondriales es obligado una aproximación terapéutica personalizada”, argumenta Sánchez Alcázar.
Con el Proyecto MITOCURE los investigadores de la UPO evalúan la efectividad terapéutica de los distintos tratamientos disponibles en los fibroblastos derivados de los pacientes mitocondriales y en las células neuronales generadas por reprogramación directa. Para conseguir este objetivo, estudian los efectos de estos tratamientos sobre las alteraciones fisiopatológicas presentes en los fibroblastos y células neuronales derivadas de los pacientes de una manera personalizada.
En los modelos celulares estudian la proliferación celular y/o muerte celular en medio con galactosa (que fuerza la obtención de energía por la mitocondria), las actividades enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial, los niveles de expresión de las proteínas mitocondriales, el potencial de membrana mitocondrial, y la activación de la degradación de las mitocondrias y/o la apoptosis.
En la actualidad la plataforma MITOCURE está realizando medición de precisión personalizada en más de 30 mutaciones que afectan directa o indirectamente a la formación de energía por las mitocondrias.
Este grupo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide, que desarrolla su trabajo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (centro mixto del CSIC, UPO y Junta de Andalucía), aplica este método de trabajo basado en la medicina de precisión personalizada, además de en el proyecto MITOCURE, en sus diferentes proyectos, como MYOCURE (centrado en las miopatías congénitas), o BRAINCURE (centrado en neurodegeneración por acumulación de hierro).
Juan M. Suárez-Rivero, Carmen J. Pastor-Maldonado, Ana Romero-González, David Gómez-Fernandez, Suleva Povea-Cabello, Mónica Álvarez-Córdoba, Irene Villalón-García, Marta Talaverón-Rey, Alejandra Suárez-Carrillo, Manuel Munuera-Cabeza, y José A. Sánchez-Alcázar. Pterostilbene in combination with mitochondrial cofactors improve mitochondrial function in cellular models of mitochondrial diseases. Frontiers in Pharmacology, 18 March 2022
https://doi.org/10.3389/fphar.2022.862085
https://sanchezalcazarlab.com/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=sanchez+alcazar&sort=pubdate
https://www.researchgate.net/profile/Jose-Sanchez-Alcazar
Para colaborar con la investigación del grupo contactar con el Dr. Sánchez Alcázar en el correo electrónico jasanalc@upo.es.
Imagen: Mediante aproximaciones de medicina personalizada, el grupo de investigación ha demostrado que el pterostilbeno en combinación con un cóctel mitocondrial activa la respuesta a proteínas mal plegadas en la mitocondria (UPRmt) y mejora las alteraciones celulares en seis mutaciones mitocondriales.
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