A lo largo de la vida, las células madre hematopoyéticas, encargadas de generar las diferentes poblaciones celulares de la sangre, van acumulando daños en su material hereditario y perdiendo la capacidad de renovación.
Un reciente trabajo liderado por la Universidad de California, San Francisco, revela que la causa del daño sobre el ADN es consecuencia del estrés celular provocado por la replicación ineficiente del ADN.
Los investigadores obtuvieron células madre hematopoyéticas a partir de ratones jóvenes y ratones envejecidos y confirmaron la falta de funcionalidad de aquellas procedentes de los animales envejecidos, así como la presencia de señales proteicas, concretamente gammaH2AX, indicadoras de daño en el ADN.
A continuación evaluaron la capacidad de reparación del ADN en ambos tipos celulares y observaron que la capacidad de detectar errores se mantenía en las células de los ratones envejecidos, aunque pudieron detectar diferentes señales moleculares que indicaban la existencia de estrés asociado a la replicación.
Al analizar la expresión en las células madre hematopoyéticas y otras poblaciones celulares sanguíneas de ratones de diferente edad, el equipo identificó una reducción en la expresión de los genes MCM4 y MCM6, que codifican las proteínas de mantenimiento de mini cromosomas 4 y 6, con actividad helicasa, encargada de separar las hebras del ADN durante la replicación. La disminución de la expresión de ambos genes da lugar a menor cantidad de estas proteínas en el complejo de la helicasa, que no puede funcionar apropiadamente, y genera un estrés asociado a la replicación.
Por último, los investigadores encontraron señales de daño en el ADN en los genes que codifican para componentes del ribosoma. Estos genes son difíciles de replicar, lo que los hace más susceptibles al estrés derivado de este proceso.
En conjunto, los resultados indican que el estrés del proceso de replicación asociado a la elevada tasa de renovación celular promueve el declive funcional de las células hematopoyéticas durante el envejecimiento e identifican la disminución en la expresión de componentes del complejo helicasa como asociados a este tipo de estrés.
Los autores del trabajo indican que estos resultados apuntan al complejo helicasa MCM como una diana molecular potencial para las terapias de rejuvenecimiento. Estudios futuros deberán determinar porqué disminuye la expresión de los genes MCM con la edad y si este proceso puede ser revertido, así como establecer si la alteración de la transcripción de los genes que codifican componentes del ribosoma está relacionada con síndromes asociados a fallos de la médula ósea y otros defectos de la sangre asociados a la edad.
Referencias:
Flach J, et al. Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells. Nature. 2014 Jul 30. doi: 10.1038/nature13619.
Bartek J, Hodny Z. Ageing: Old blood stem cells feel the stress. Nature. 2014 Jul 30. doi: 10.1038/nature13652TAGs: envejecimiento, helicasa
Foto: Helicasa, proteína encargada de separar las hebras de ADN durante la replicación. Imagen cortesía de BCD3D (bcd3d.com)
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