La proteína FADD se encuentra a menudo alterada en las células tumorales. Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa han estudiado los mecanismos que podrían explicar la razón de esto. El trabajo, publicado en la revista Cancers, expone además las implicaciones clínicas de esta alteración en los distintos tipos de tumores.
Investigadores del Departamento de Biología de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto UAM-CSIC) han estudiado por primera vez los posibles mecanismos responsables de las alteraciones en los niveles de la proteína FADD en cáncer.
Como parte de los resultados, publicados en la revista Cancers, el trabajo aporta una exhaustiva revisión bibliográfica de la literatura científica, así como de las bases de datos genómicos y epigenómicos recopilados en miles de pacientes de cáncer. Los investigadores, además, abordan las implicaciones clínicas asociadas a las alteraciones de FADD en cáncer, de cara al diagnóstico, pronóstico y terapia.
La proteína adaptadora FADD es producida por el gen FADD (Fas-associated Death Domain), y su papel principal es en un tipo de muerte celular genéticamente programada llamado apoptosis. Más recientemente, se ha descrito que FADD también puede estar implicada en otras funciones, como la proliferación, el control del ciclo celular, la inflamación y el metabolismo.
La cantidad de proteína FADD que se produce en una célula está alterada en muchos tipos de células tumorales. En algunos tipos de cáncer, FADD se produce en mayor cantidad de lo normal, mientras que en otros se produce en menor cantidad. Esto podría explicarse por las distintas funciones de la proteína en la célula; por ejemplo, al ser FADD un elemento clave en la apoptosis, su reducción en las células tumorales impediría la muerte de las mismas, lo cual favorecería al tumor.
Por otro lado, el aumento de FADD en las células tumorales podría provocar un incremento de otras de sus funciones, como la proliferación. De ser así, este mecanismo de nuevo favorecería al tumor.
Casos de aumento y de reducción de FADD
De acuerdo con los resultados, los casos de cáncer que presentan aumento de los niveles de FADD a menudo presentan amplificación de la región cromosómica que contiene al gen (cáncer de cabeza y cuello, pulmón, esófago y mama, entre otros). La amplificación ocurre por eventos de duplicación de regiones cromosómicas, y da como resultado un incremento de la dosis de este gen.
Por otro lado, los casos de cáncer con reducción de los niveles de FADD raramente se explican por deleciones (pérdidas) cromosómicas, polimorfismos funcionales (variaciones naturales de los genes que son comunes en la población, y que pueden afectar a los niveles de expresión génica y/o la funcionalidad de las proteínas) o mutaciones, ya que son poco frecuentes para FADD y además no hay una correlación con los niveles de expresión de FADD disponibles en las series de pacientes. La reducción podría explicarse por mecanismos epigenéticos que consiguen reprimir la expresión génica, como el exceso de metilación en la región promotora del gen FADD descrito en cáncer de boca o el aumento en células tumorales del nivel de ciertos microARNs que silencian al gen FADD.
FADD fosforilada
La proteína FADD puede estar modificada químicamente en la célula, de modo que presente un grupo fosfato (la fosforilación es un mecanismo frecuente de regulación de la actividad de muchas proteínas).
La proteína FADD fosforilada parece tener preferencia por localizarse en el núcleo de las células, donde se postula que ejercería esas otras funciones distintas de la apoptosis, como la proliferación. En muchos tipos de cáncer se ha observado que la cantidad de proteína FADD fosforilada está alterada, de nuevo aumentada en unos casos y reducida en otros.
Por último, los autores destacan que los niveles de FADD y de FADD fosforilada podrían servir de biomarcadores con valor pronóstico en cáncer. Sin embargo, dado que en unos casos estos factores son positivos (como en el caso del cáncer tiroideo), y en otros negativos (como en los tumores de pulmón, cabeza y cuello, y cérvix), queda por aclarar los detalles moleculares de las diferentes funciones de FADD en la célula, que determinarán el valor clínico de sus alteraciones en cada tipo de cáncer.
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Referencia bibliográfica:
Marín-Rubio JL, Vela-Martín L, Fernández-Piqueras J, Villa-Morales M (2019). FADD in Cancer: Mechanisms of Altered Expression and Function, and Clinical Implications. Cancers,11(10). pii: E1462 https://www.mdpi.com/2072-6694/11/10/1462
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