Investigadores de la U720 CIBERER en la Universidad de Barcelona han participado en un estudio con el que han generado células inducidas pluripotentes (iPS) derivadas de dos pacientes de Sanfilippo tipo C que pueden ayudar a aclarar los mecanismos patológicos que ocurren en esta enfermedad y buscar opciones terapéuticas.
El síndrome de Sanfilippo tipo C es una enfermedad de acúmulo lisosomal, debida a mutaciones en el gen HGSNAT, que conlleva una neurodegeneración progresiva.
Los autores de esta investigación, publicada en Stem Cell Reports, han generado neuronas maduras derivadas de estas células iPS que recapitulan las características principales de la enfermedad, las que no se observan en las neuronas específicas de pacientes a las que se les ha introducido el cDNA salvaje del gen HGSNAT. Además, las redes neuronales organizadas in vitro a partir de neuronas derivadas de pacientes maduras muestran defectos tempranos en actividad neuronal, degradación de la red neuronal y alteraciones de conectividad.
Estos hallazgos establecen la importancia de la tecnología basada en iPS para identificar fenotipos funcionales tempranos lo que, a su vez, puede aclarar los mecanismos patológicos que ocurren en el síndrome de Sanfilippo. Asimismo, esta tecnología puede ser útil para analizar compuestos y opciones terapéuticas que puedan evitar el comienzo de la neurodegeneración.
Los investigadores de la U720 CIBERER participantes en este estudio son Isaac Canals, Lluïsa Vilageliu y Daniel Grinberg. Ha colaborado también el grupo que lidera Ángel Raya, del Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) y del CIBER Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
La U720 CIBERER ya ha comenzado a probar aproximaciones terapéuticas para esta patología para la que no existe tratamiento. En otro reciente trabajo, publicado en la revista Scientific Reports, demuestran la efectividad a nivel celular del uso de pequeños RNA de interferencia (siRNAs). Los autores han tratado fibroblastos de pacientes con siRNAs contra los genes EXTL1 y EXTL2, cuyos productos participan en la síntesis de heparán sulfato (HS), principal substrato acumulado en esta patología. El resultado ha sido una reducción del 90% en la expresión de estos genes, una disminución de un 30-60% en la síntesis de glucosaminoglicanos, incluido el HS, a los tres días y un descenso en el acúmulo de glucosomainoglicanos que se mantiene a los 14 días. Este experimento de inhibición in vitro de la síntesis de HS usando siRNAs es un primer paso para desarrollar un opción terapéutica para el síndrome de Sanfilippo. El siguiente paso será comprobar si estos resultados se reproducen en las neuronas derivadas de iPS.
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