El cerebro humano es un centro de control bien guardado. Su sistema de vasos sanguíneos está rodeado por una densa barrera celular que impide que la mayoría de las sustancias entren o salgan. Esta arquitectura fortificada protege el cerebro, pero también puede impedir que reciba ayuda cuando la necesita, por ejemplo, en el caso de una enfermedad neurodegenerativa.
En un nuevo estudio, publicado en EMBO Molecular Medicine, la profesora Rivka Dikstein, del Instituto Weizmann de Ciencias, y su equipo han identificado dos pequeñas moléculas que consiguen penetrar la barrera hematoencefálica y reducir los niveles de una proteína defectuosa causante de la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo incurable. Los nuevos fármacos no sólo ralentizaron el avance de la enfermedad en modelos de ratón, sino que incluso invirtieron algunos de sus síntomas.
Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington -leves movimientos involuntarios, torpeza general y aumento de la ansiedad- suelen aparecer alrededor de los 40 años. La enfermedad se desarrolla con el tiempo y conduce inevitablemente a la muerte. Está causada por la repetición excesiva, 36 veces o más, de un segmento de ADN en el gen de la huntingtina. Las personas con Huntington suelen tener una copia funcional del gen de la huntingtina y una copia defectuosa, lo que da lugar a la creación de proteínas defectuosas que se pegan entre sí, formando un residuo tóxico en el cerebro. Este residuo se acumula y daña el cerebro de varias maneras: provoca inflamación, impide la expresión de genes vitales para la supervivencia de las células nerviosas y daña las mitocondrias, las centrales energéticas celulares. Los intentos anteriores de tratar cada mecanismo por separado no han sido suficientemente eficaces, mientras que los fármacos destinados a atacar la raíz del problema -la propia proteína huntingtina defectuosa- han tenido dificultades para distinguir la proteína defectuosa de la normal.
Un posible rayo de esperanza fue descubierto en 2019 por la doctora Anat Bahat, investigadora del laboratorio de Dikstein en el Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann. Durante años, el laboratorio ha estado llevando a cabo investigaciones básicas sobre la proteína reguladora Spt5, una proteína grande con muchos segmentos funcionales que ayuda en la producción de moléculas de ARN mensajero y es especialmente importante en la producción de proteínas implicadas en la inflamación. Bahat y sus colegas descubrieron que varias moléculas pequeñas pueden inhibir ciertas funciones de la Spt5 sin causar daños significativos a las demás funciones de la proteína. A continuación, los investigadores hallaron tres pequeñas moléculas que inhibían específicamente la expresión de la huntingtina mutante sin dañar la expresión de la huntingtina normal y de otras proteínas relacionadas con la inflamación.
En el nuevo estudio, Bahat ha dirigido un equipo de investigadores que examinó 17 moléculas con estructuras químicas similares a las que resultaron eficaces en el estudio anterior, con la esperanza de identificar los inhibidores más eficaces de la expresión de la huntingtina mutante. Utilizando cultivos celulares de un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington, los investigadores identificaron las dos moléculas más eficaces. A continuación, probaron las nuevas moléculas en cultivos celulares de pacientes humanos con distintos grados de defecto genético y, en todos los casos, identificaron un descenso significativo de la cantidad de la proteína mutante. Al mismo tiempo, no se produjo ningún descenso en la expresión de la proteína no mutante, lo que demuestra que las nuevas moléculas cumplían su función con gran precisión.
La siguiente fase del estudio consistió en probar las dos moléculas seleccionadas en ratones modificados genéticamente que expresaban una versión totalmente humana del gen mutante de la huntingtina. Para empezar, se trató a los ratones a una edad avanzada, cuando ya mostraban signos claros de la enfermedad, mediante una infusión administrada directamente en la parte dañada del cerebro a lo largo de cuatro semanas. El tratamiento redujo la expresión de la copia mutante del gen y aumentó la proporción de las proteínas sanas pertinentes en la zona dañada del cerebro.
El tratamiento también consiguió paliar algunos de los daños causados por la enfermedad. Aumentó la expresión de dos genes que suelen verse perjudicados cuanto más avanza la enfermedad: uno es un factor de crecimiento esencial para la supervivencia de las células nerviosas, y el otro pertenece a la mitocondria. “Aunque el modelo de ratón envejecido simulaba la enfermedad en una fase avanzada”, explica Bahat, “el tratamiento consiguió hacer retroceder las manecillas del tiempo hasta cierto punto. En estudios de comportamiento, observamos una reducción de los niveles de ansiedad y una mejora del equilibrio y la coordinación en los ratones tratados.”
Sin embargo, administrar una infusión directamente en la zona dañada del cerebro requiere un complejo procedimiento quirúrgico que resulta arriesgado y doloroso para los pacientes. Por ello, los investigadores trataron de averiguar si el fármaco sería eficaz administrado en forma de píldora o mediante una inyección subcutánea. Les alegró descubrir que estos métodos alternativos también conseguían reducir los niveles de huntingtina mutante en el cerebro de los ratones y que las moléculas lograban completar el largo viaje desde la boca o la piel hasta el cerebro sin sufrir ningún cambio significativo. Sus características les permiten atravesar la barrera hematoencefálica y entrar directamente en la zona enferma una vez llegan a su destino.
Una de estas pequeñas moléculas demostró un efecto curativo a dosis especialmente bajas, una propiedad importante para un fármaco diseñado para uso humano. Su inconveniente, sin embargo, era que afectaba a más de 1.000 genes. La segunda molécula requería dosis más altas, pero demostró ser un arma relativamente selectiva: reducía la expresión del gen mutante sin causar efectos secundarios ni cambios generalizados en otros genes.
En la última parte del estudio, los investigadores examinaron los efectos del tratamiento administrado por vía oral a lo largo de dos meses, en la fase inicial, cuando apenas habían empezado a aparecer los primeros signos de la enfermedad. Todos los ratones enfermos presentaban niveles elevados de ansiedad antes del inicio del experimento, pero en los que recibieron el tratamiento, la ansiedad volvió a niveles normales. Con el tiempo, la pérdida de equilibrio y la hiperactividad de los ratones enfermos del grupo de control empeoraron, mientras que los tratados presentaban daños menos importantes en su equilibrio y no experimentaban hiperactividad. Estos hallazgos, unidos a otras pruebas, indicaron que los nuevos fármacos retrasan el avance de la enfermedad, también cuando se administran en una fase temprana.
“Nos encantó comprobar que las pequeñas moléculas conseguían llegar al cerebro sin sufrir cambios y sin desintegrarse por el camino”, afirma Dikstein. “Mientras que otros tratamientos experimentales requieren repetidas intervenciones quirúrgicas cerebrales o medulares, estas moléculas, administradas por vía oral o mediante una inyección, podrían allanar el camino hacia un tratamiento eficaz y seguro de la enfermedad de Huntington. En los últimos años, se ha puesto de manifiesto que se puede atacar con precisión una determinada función de grandes proteínas reguladoras utilizando moléculas diminutas, sin dañar el funcionamiento general de estas proteínas. Este conocimiento podría sentar las bases de nuevos tratamientos para diversas enfermedades”.
Weizmann Institute of Science
Imagen: La barrera hematoencefálica supone una limitación para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Imagen: barrera hematoencefálica. Por Ben Brahim Mohammed (Trabajo propio) [CC-BY-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], undefined
Artículo científico: Bahat A, et al. Lowering mutant huntingtin by small molecules relieves Huntington’s disease symptoms and progression. EMBO Mol Med. 2024 Feb 19. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s44321-023-00020-y
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