Identifican un gen potencialmente modificador como causa de una patología ciliar en un paciente con retinosis pigmentaria

Las ciliopatías son enfermedades raras en las que está alterada la formación o la función de los cilios, unas prolongaciones de forma cilíndrica que se encuentran en la superficie de muchas células. Existe una elevada especialización ciliar, desde cilios móviles del epitelio respiratorio hasta cilios primarios —necesarios en el neurodesarrollo o la formación de muchos órganos— y cilios neurosensoriales de la oreja y la retina. Algunas proteínas son comunes a diversos tipos de cilio mientras que son específicas de tejido, por lo que las ciliopatías pueden asociarse a un síndrome concreto o no.

Una ciliopatía respiratoria que puede aparecer comúnmente combinada con alteraciones en otros tejidos con cilios móviles es la discinesia ciliar primaria (DCP). Sin embargo, de forma excepcional, en algunas familias esta patología también puede presentarse conjuntamente con la retinosis pigmentaria, una enfermedad hereditaria de la visión.

Ahora un artículo publicado en la revista Cells ha identificado un gen potencialmente modificador causante de la DCP, a través del estudio de una familia en la que la madre y dos hijos varones están afectados de retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP), y uno de los hijos también tiene discinesia ciliar primaria (DCP).

El trabajo lo coordinan la catedrática Gemma Marfany, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), y Núria Camats-Tarruella, del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR); ambas, miembros del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). La investigación, en la que colabora un equipo de la Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud de Andalucía, se ha llevado a cabo en el marco de una acción cooperativa y complementaria intramural (ACCI) del CIBERER.

La variante genética causante de la retinosis pigmentaria en la família

Las mutaciones en el gen RPGR causan más del 70 % de los casos de retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP). Este gen presenta un splicing alternativo (corte y unión de material genético) que es específico de la retina, pero también produce una isoforma proteica -una de las diferentes formas de la misma proteína- expresada en todas las células ciliadas.

En el nuevo estudio, el equipo estudió si una mutación con error de sentido (en inglés, missense) en el gen RPGR —potencialmente causante de la retinosis pigmentaria en los dos hijos y la madre— podría explicar la DCP solo en uno de los hombres, o bien si podría haber otras variantes en genes modificadores que explicaran la variabilidad fenotípica en la familia.

La inmunofluorescencia de las muestras del epitelio nasal de los hermanos y la madre portadora demostró que la expresión del alelo mutado se correlacionaba con una localización menor del gen RPGR en la zona de transición del cilio y su deslocalización en el citoplasma. Esto fue corroborado por ensayos in vitro de expresión. La búsqueda de nuevas variantes en la persona afectada por la DCP permitió identificar variantes missense en heterocigosis en el gen CEP290, que también es causante de la ciliopatía sindrómica. La localización de la proteína CEP290 en la zona de transición ciliar también se veía afectada en los pacientes, por lo que la variante en el gen RPGR podía relacionarse con una alteración en el tráfico y la localización de proteínas ciliares.

Estos descubrimientos revelan una relación funcional entre ambas proteínas, «motivo por el que habría que analizar el gen CEP290 como potencial modificador del fenotipo respiratorio en casos de familias con casos de DCP y XLRP», concluye el equipo.

Artículo de referencia: Baz-Redón, Noelia; Sánchez-Bellver, Laura et al. «Primary Ciliary Dyskinesia and Retinitis Pigmentosa: Novel RPGR Variant and Possible Modifier Gene». Cells, marzo de 2024. Doi: 10.3390/cells13060524.

Imagen: El equipo dirigido por la catedrática Gemma Marfany.