La leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) es un tipo de tumor hematológico agresivo que se origina a partir de linfoblastos comprometidos con el linaje T, que afecta mayoritariamente a la médula ósea y que es especialmente frecuente en la población infantil.
Los tratamientos actuales para las T-ALL alcanzan unas tasas de curación razonables y consisten en ciclos quimioterapéuticos de alta intensidad que pueden estar seguidos por un trasplante hematopoyético de médula ósea. Sin embargo, aquellos pacientes que no responden al tratamiento o que sufren una recaída presentan un mal pronóstico, con índices de supervivencia inferiores al 10% y con escasas opciones terapéuticas disponibles.
A este respecto, desde la aprobación en 2005 de la neralabina, no se han implementado nuevos fármacos específicos para el tratamiento de las T-ALL. Por lo tanto, resulta esencial identificar las alteraciones genéticas que están presentes en las células cancerosas y que son las que promueven el desarrollo tumoral, con el objetivo de desarrollar nuevas terapias personalizadas que sean más efectivas y que presenten menos efectos adversos.
Ahora, un trabajo publicado en la revista British Journal of Haematology, ha identificado un nuevo gen de fusión que promueve el desarrollo tumoral y que es sensible a diferentes inhibidores farmacológicos, postulándose como una potencial diana terapéutica en las T-ALL.
El trabajo es resultado de una investigación traslacional llevada a cabo por investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en colaboración con el Hospital Fundación Jiménez Díaz, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas, el Centro Nacional de Epidemiología y el Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras.
Los genes de fusión
Una de las alteraciones genéticas relativamente frecuentes en las T-ALL son los genes de fusión. Consisten en una quimera, que está formada por la combinación de dos genes diferentes. Concretamente, el gen de fusión que es objeto de este estudio está formado por los genes SEPTIN6 y ABL2, de modo que se representa como SEPTIN6::ABL2, puesto que una parte del gen SEPTIN6 constituye el comienzo de la quimera, en tanto que una parte del gen ABL2 constituye el final.
Además, ABL2 es considerado un proto-oncogén, es decir, un gen cuya alteración es susceptible de promover el desarrollo tumoral y, notablemente, cuando forma parte de la fusión SEPTIN6::ABL2 pierde una serie de dominios que actúan como reguladores negativos de su actividad catalítica.
Por lo tanto, en la fusión SEPTIN6::ABL2 la actividad catalítica de ABL2 se encuentra activada de forma constitutiva o permanente dando lugar a una tirosina quinasa hiperactiva y podría promover el desarrollo tumoral.
En este sentido, los investigadores demuestran que el gen de fusión SEPTIN6::ABL2 induce tanto la proliferación como la supervivencia de diferentes modelos celulares hematopoyéticos, comportándose como un gen de fusión oncogénico y contribuyendo a la leucemogénesis.
Medicina personalizada
La medicina personalizada constituye una de las principales líneas de actuación para el tratamiento del cáncer. Consiste en la utilización de fármacos específicos frente a aquellas alteraciones que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales, y que además son las que promueven el desarrollo tumoral.
Puesto que el gen de fusión SEPTIN6::ABL2 cumple ambas premisas, se postula como una potencial diana terapéutica para la utilización de inhibidores farmacológicos que actúen sobre la actividad catalítica aberrante de ABL2.
Concretamente, los autores del trabajo demuestran que los llamados inhibidores de tirosina-quinasas revierten de forma selectiva y eficiente el desarrollo tumoral inducido por el gen de fusión SEPTIN6::ABL2 y, por tanto, emergen como un posible tratamiento para futuros pacientes que también presenten este gen de fusión.
Imagen: Identificación de un nuevo gen de fusión en un paciente diagnosticado con T-ALL. En el esquema se muestra la aproximación utilizada en este estudio para la identificación del nuevo gen de fusión SEPTIN6::ABL2 en las células tumorales del paciente, su caracterización como oncogénico y la identificación de tratamientos específicos (Lahera y Vela). El esquema ha sido creado con BioRender.com
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Referencia bibliográfica:
Lahera, A., Vela-Martín, L., López-Nieva, P., Salgado, R.N., Rodríguez-Perales, S., Torres-Ruiz, R., López-Lorenzo, J.L., Cornago, J., Llamas, P., Fernández-Navarro, P., Sánchez-Domínguez, R., Segovia, J.C., Sastre I., Cobos-Fernández, M.Á., Menéndez, P., Santos, J., Fernández-Piqueras, J., Villa-Morales, M., 2023 Jun 2 Comprehensive characterization of a novel, oncogenic and targetable SEPTIN6::ABL2 fusion in T-ALL. Br J Haematol. doi: 10.1111/bjh.18901.
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