La investigación ha demostrado que es posible generar un gran número de células asesinas naturales (natural killer, NK), para su uso en terapias inmunológicas y de melanocitos utilizados en injertos de piel.
Han logrado generar, por primera vez, células epiteliales mamarias, cuya disponibilidad es clave para la repoblación del tejido mamario extirpado quirúrgicamente.
El trabajo, realizado en colaboración con el Wyss Institute y la Harvard Medical School, ha sido publicado en la revista Nature Communications.
Investigadores del Laboratorio de Biología Computacional del CIC bioGUNE -miembro del Basque Research & Technology Alliance, BRTA-, en colaboración con el Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard y la Harvard Medical School han desarrollado una herramienta bioinformática de diseño asistido por ordenador que logra una eficacia extraordinaria en la “fabricación” de células funcionales. La herramienta, denominada IRENE (Integrative gene REgulatory NEtwork model), ayuda a aumentar significativamente la eficiencia de las conversiones celulares de factores de transcripción específicos para cada tipo celular.
La combinación de esta herramienta con un sistema de integración genómica que permite la expresión de factores de transcripción seleccionados en células madre pluripotentes inducidas, ha conseguido producir un número extraordinario de células asesinas naturales (natural killer, NK), jamás logrado mediante otras metodologías y que pueden emplearse en terapias inmunológicas, y de melanocitos, que se usan para injertos de piel.
Asimismo, la investigación ha logrado generar, por primera vez, células epiteliales mamarias, cuya disponibilidad es clave para la repoblación del tejido mamario extirpado quirúrgicamente. El estudio ha sido publicado hoy en la revista Nature Communications.
“Nuestro equipo de investigación está formado por científicos de CIC bioGUNE y del Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) y tiene experiencia demostrada en el desarrollo de métodos computacionales para facilitar la conversión celular. IRENE es un recurso adicional que apoya nuestras herramientas diseñadas anteriormente. La validación experimental ha demostrado la eficiencia aumenta sustancialmente en la mayoría de los casos probados", explica el profesor Antonio Del Sol, investigador Ikerbasque, y líder del grupo del Laboratorio de Biología Computacional del CIC bioGUNE.
"Esta investigación fundamental puede beneficiar, en última instancia, a los pacientes de estas patologías. Estamos encantados de que IRENE pueda mejorar la producción de fuentes celulares fácilmente utilizables en aplicaciones terapéuticas, incluyendo el trasplante celular y las terapias génicas", añade el investigador.
Dificultades para identificar las combinaciones más eficaces
Aunque la expresión de factores de transcripción específicos de un tipo celular en las células madre pluripotentes inducidas es la tecnología de conversión celular más comúnmente utilizada, el grado de eficiencia a la hora de guiar a las células madre pluripotentes, inducidas por las diferentes "etapas de linaje", hasta el estado diferenciado plenamente funcional de células específicas del corazón, del cerebro o del sistema inmunitario es todavía bajo. Fundamentalmente, la identificación de las combinaciones de factores de transcripción más eficaces continúa siendo un reto.
"Este estudio ha ido desarrollándose sobre la base de las conclusiones del proyecto "TFome", que recopiló una amplia biblioteca de 1.564 factores de transcripción humanos, cuyas combinaciones tenían capacidad de reprogramar las células madre pluripotentes inducidas a diferentes tipos celulares diana", afirma el Dr. George Church, líder del estudio en el Instituto Wyss.
El equipo utilizó el programa IRENE para reconstruir las redes de regulación génica que controlan las células madre pluripotentes inducidas, para después centrarse en tres tipos de células diana con relevancia clínica y así validar experimentalmente aquellas combinaciones de factores de transcripción priorizados por IRENE.
La herramienta computacional da lugar a nuevos protocolos de diferenciación celular
Las células epiteliales mamarias humanas fueron elegidas como primer tipo celular. Normalmente, estas células se obtienen de un tejido, se disocian y se trasplantan a otro en el que se ha resecado el tejido mamario. El uso de células generadas a partir de células de pacientes, pasando por una etapa intermedia de células madre pluripotentes inducidas, podría suponer un medio menos invasivo y más eficaz para regenerar el tejido mamario. Una de las combinaciones generadas por IRENE permitió convertir el 14% de células madre pluripotentes inducidas en células epiteliales mamarias diferenciadas, demostrando así que los factores de transcripción proporcionados eran suficientes para impulsar la conversión sin ayuda de factores adicionales.
A continuación, el equipo centró su atención en los melanocitos, que pueden constituir una fuente de células para sustituir la piel dañada en injertos celulares. La conversión celular de melanocitos demostró que los factores de transcripción seleccionados funcionan en condiciones de cultivo optimizadas para el tipo celular deseado. Dos de las cuatro combinaciones consiguieron aumentar la eficiencia de la conversión de melanocitos en un 900%, en comparación con las células madre pluripotentes inducidas cultivadas en medios de destino sin factores de transcripción.
Por último, se compararon las combinaciones de los factores de transcripción priorizados por la herramienta IRENE para generar células asesinas naturales, con un método de diferenciación de última generación que está basado únicamente en las condiciones del cultivo celular. Se descubrió que las células asesinas naturales inmunes mejoran el tratamiento de la leucemia. El enfoque de los investigadores obtuvo los mejores resultados descritos hasta la fecha, ya que cinco de las ocho combinaciones aumentaron la diferenciación de las células asesinas naturales con marcadores críticos hasta un 250%.
El estudio ha sido financiado por el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (con el número de subvención 643417), por el programa FunGCAT de la actividad de proyectos de investigación avanzada de la Oficina del Director de Inteligencia Nacional, mediante la Oficina de Investigación del Ejército de los EE.UU. (con el número de subvención W911NF-17-2-0089) y la Fundación Benéfica EGL.
Sobre CIC bioGUNE
El Centro de Investigación bioGUNE (CIC bioGUNE), con sede en el Parque Científico Tecnológico de Bizkaia, es una organización de investigación biomédica que desarrolla investigación de vanguardia en la interfaz entre la biología estructural, molecular y celular, con especial atención en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad, para ser utilizada en el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y terapias avanzadas. CIC bioGUNE está reconocido como “Centro de Excelencia Severo Ochoa”, el mayor reconocimiento de centros de excelencia en España.
Sobre BRTA
BRTA es una alianza formada por 4 centros de investigación colaborativa (CIC bioGUNE, CIC nanoGUNE, CIC biomaGUNE y CIC energiGUNE) y 12 centros tecnológicos (Azterlan, Azti, Ceit, Cidetec, Gaiker, Ideko, Ikerlan, Lortek, Neiker, Tecnalia, Tekniker y Vicometch) que tienen el objetivo de desarrollar soluciones tecnológicas avanzadas para el tejido empresarial vasco.
Con el apoyo del Gobierno Vasco, el Grupo SPRI y las Diputaciones forales de los tres territorios, la alianza busca impulsar la colaboración entre los centros que la integran, reforzar las condiciones para generar y transmitir conocimiento a las empresas con la intención de contribuir a su competitividad y proyectar la capacidad científico-tecnológica vasca en el exterior.
BRTA cuenta con una plantilla de 3.500 profesionales, ejecuta el 22% de la inversión en I+D de Euskadi, registra una facturación anual superior a los 300 millones de euros y genera 100 patentes europeas e internacionales al año.
Sobre Ikerbasque
Ikerbasque - Fundación Vasca para la Ciencia- es el resultado de una iniciativa del Departamento de Educación del Gobierno Vasco que pretende reforzar la apuesta por la investigación científica mediante la atracción, recuperación y consolidación de investigadoras/es excelentes de todo el mundo. Actualmente, es una organización consolidada que cuenta con 290 investigadoras/es, que desarrollan su labor en todos los campos del conocimiento.
Sobre el Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB)
El LCSB está acelerando la investigación biomédica al cerrar el vínculo entre la biología de sistemas y la investigación médica. La colaboración entre biólogos, médicos, informáticos, físicos, ingenieros y matemáticos está generando nuevos conocimientos sobre sistemas complejos como células, órganos y organismos. Estos conocimientos son esenciales para entender los principales mecanismos de patogénesis de las enfermedades y para desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico y terapia.
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