Investigadores del IDIBELL-ICO describen un nuevo mecanismo de resistencia a terapias que impiden la formación de vasos sanguíneos

En respuesta al tratamiento, las células inmunitarias del tumor actúan como elementos que vuelven maligno el tumor.

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Programa ProCure del Instituto Catalán de Onclogia (ICO) publican en Cancer Research un estudio donde describen un nuevo mecanismo en cáncer que vuelve malignas las células (malignización) y que contradice lo publicado hasta el momento respecto a la resistencia a fármacos que evitan la formación de vasos sanguíneos (antiangiogénicos). La investigación ha sido liderada por el Dr. Oriol Casanovas, del grupo de Angiogénesis Tumoral del IDIBELL, y la Dra. Iratxe Zuazo ha participado como una de las primeras autoras.

En la búsqueda de factores alternativos para combatir el cáncer, el desarrollo de anticuerpos como vía terapéutica es una de ellas. Los anticuerpos pueden tener un efecto antitumoral, evitando que los tumores se desarrollen adecuadamente. En este estudio se observó que uno de estos anticuerpos conducía a unos efectos similares a los conocidos para los tradicionales medicamentos antiangiogénicos. Sin embargo, la respuesta inicial al tratamiento culminaba con la aparición de resistencia y malignización a largo plazo a través de un mecanismo desconocido hasta el momento.

“En la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) se había descrito que las condiciones de baja concentración de oxígeno (hipoxia) en el tumor eran la causa de la malignización de las células tumorales, es decir, que se volvieran más agresivas y migraran” comenta la Dra. Iratxe Zuazo, “pero nuestras muestras no presentaban condiciones de hipoxia y seguíamos teniendo efecto”.

El anticuerpo del estudio tenía como diana la Semaforina 4D (Sema4D). Las semaforinas son una gran familia muy diversa de proteínas del exterior de las células, implicadas en la señalización celular, que son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de muchos órganos y tejidos. Algunas de ellas tienen implicaciones en angiogénesis y progresión del cáncer. Su nombre proviene de griego semaphero que significa "portador de señales".

Sema4D es una proteína que se expresa mayoritariamente en la membrana de tumores sólidos, en cánceres como el de mama, de próstata y el de colon. Esta proteína también se encuentra en macrófagos asociados a tumores (TAMS), que son células inmunitarias que tienen un papel importante en la invasión de los tumores, en la formación de tumores y en la metástasis. La Semaphorina 4D también está relacionada con la formación de vasos sanguíneos.

Ante esta nueva situación, los investigadores buscaron cuál podía ser el factor diferencial respecto a lo que se conocía hasta ahora, y se dieron cuenta que había bastante presencia de macrófagos. Vieron que, en presencia del anticuerpo anti-Sema4D, los macrófagos secretaban una molécula llamada SDF1, que provoca que las células tumorales migren más: que presenten más motilidad y más invasión.

Estas pruebas se hicieron en modelos transgénicos de ratones y lo que se observaba era una supervivencia aumentada de los animales a corto plazo. A largo plazo, sin embargo, se generaba un efecto indeseado (metástasis), empeorando significativamente la condición de los ratones.

“Ahora que conocemos el nuevo mecanismo, podemos empezar a buscar una manera de inhibirlo -evitando que se secrete SDF1, por ejemplo- y, de este modo, dar una alternativa para tener tan sólo los efectos positivos del anticuerpo” explica el Dr. Oriol Casanovas. Y añade que “se trataría dependiendo de cada caso, llevando a cabo terapias simultáneas con dos fármacos a la vez”.

"Lo que proponemos es que se tenga también en cuenta el sistema inmune a la hora de realizar algunas terapias, porque ahora sabemos que puede existir la posibilidad de activarlo con algunos fármacos" concluye la Dra. Iratxe Zuazo.