El Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), liderado por la Dra. Violeta Serra, ha participado en un amplio estudio en busca de los mecanismos moleculares causantes de que el cáncer de mama triple negativo no responda a las quimioterapias convencionales que sí resultan efectivas en otros subtipos de cáncer de mama. El trabajo, dirigido por el Dr. Andrew Tutt del King’s College London (Reino Unido) y publicado ayer en la revista Nature Medicine, ha contado con la colaboración de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (Estados Unidos), así como con la aportación del equipo de la Dra. Serra gracias a su amplia experiencia en modelos PDX (xenoinjertos derivados de pacientes).
Los autores han identificado el protooncogén PIM1 como una nueva diana de tratamiento específica para el cáncer de mama triple negativo y han desarrollado, en modelos celulares y en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), una posible mejora terapéutica con inhibidores de este protooncogén.
La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el cáncer de mama triple negativo deviene un objetivo indispensable ya que, a diferencia de otros subtipos de cáncer de mama, en estos tumores ni los receptores de estrógenos, ni los de progesterona, ni el receptor HER2 se encuentran mutados. Como consecuencia de ello, actualmente no existe ninguna terapia dirigida contra este subtipo de cáncer de mama. Además, las pacientes afectadas por este tipo de tumores desarrollan resistencia a las quimioterapias convencionales con eribulina o paclitaxel.
Los inhibidores de PIM1 ya se están probando para el tratamiento de leucemias y linfomas y se ha visto que con estos inhibidores las células entran en muerte celular o apoptosis y esto frena el crecimiento del tumor. El equipo de la Dra. Violeta Serra del VHIO ha participado en la validación del hallazgo hecho en líneas celulares, con tumores derivados de pacientes crecidos en ratón –PDX–, un modelo que se asemeja en gran medida al tumor de la paciente, y, por lo tanto, es mucho más fidedigno. Se han hecho estudios administrando inhibidores de PIM1 con eribulina –el tratamiento de tercera línea en este subtipo de tumor– y se ha visto mayor efecto terapéutico que sólo con eribulina, pues PIM1 actúa como potenciador del efecto de esta quimioterapia. La administración de eribulina mantiene el tumor bajo control, pero cuando se añaden inhibidores de PIM1 a la terapia el tumor se reduce un 30%.
Desvelando los mecanismos moleculares de PIM1
En este trabajo, los científicos demuestran que el genoma del cáncer de mama triple negativo contiene un mayor número de copias del gen PIM1 que otros subtipos de cáncer de mama. Este estudio descubre los mecanismos moleculares de PIM1, que promueve la proliferación celular y previene la muerte por apoptosis. “En líneas celulares de cáncer triple negativo, un número elevado de copias de PIM1 equivale a una sobreproducción de su proteína. Las células que sobreexpresan PIM1 presentan una ventaja de crecimiento debido a la regulación que ejerce PIM1 sobre el oncogén c-MYC y sus dianas transcripcionales. De la misma forma, PIM1 también controla la expresión de otros genes implicados en las fases iniciales del desarrollo tumoral, como SHP2 y EPHA2”, explica la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO, que participa en este estudio, junto con Albert Gris, también de su equipo. Otra de las características malignas directamente relacionadas con la cantidad de PIM1 presente en la célula es una mayor protección frente a los mecanismos de apoptosis. Así, las células del cáncer triple negativo producen niveles elevados de PIM1 y esto las dota de una mayor capacidad de crecimiento y de una mayor resistencia a la muerte celular, que se traduce en mayor resistencia a los tratamientos.
Una vez desvelado el modus operandi de PIM1, Tutt y sus colaboradores han ido un paso más allá para examinar el posible rol terapéutico del fármaco AZD1208, un inhibidor específico de las cinasas PIM. El estudio demuestra que, de forma similar a lo que sucede cuando se silencia la expresión de PIM1 con ARN de interferencia, el AZD1208 es capaz de inhibir el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama triple negativo. “El hallazgo más relevante radica en que el AZD1208, aplicado en combinación con la eribulina (un medicamento quimioterapéutico estándar), sensibiliza las células frente a la apoptosis inducida por la propia quimioterapia. De esta forma, los tumores triple negativos, que son, por su naturaleza genética, resistentes a la quimioterapia convencional, aumentan su grado de sensibilidad frente a esta cuando son cotratados con AZD1208”, subraya la Dra. Serra. Los investigadores han observado este efecto tanto en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo como en modelos con xenoinjertos derivados de tumores de pacientes.
Cabe destacar que el fármaco AZD1208 ha sido previamente testado en ensayos clínicos para su uso en pacientes con leucemias y linfomas. Gracias a estos estudios, hoy se conoce que es un fármaco seguro y no tóxico para los humanos, con lo que su aplicación potencial en pacientes con cáncer de mama triple negativo ya tiene parte del camino recorrido.
Este estudio proporciona información exhaustiva sobre el mecanismo a través del cual PIM1 controla la malignidad de las células triple negativas de cáncer de mama. Los autores destacan la importancia de combinar medicamentos quimioterapéuticos estándares con inhibidores de PIM1 en este subtipo de cáncer, ya que con esta combinación se consiguen alterar los umbrales de sensibilidad/resistencia de las células de este subtipo de tumores, facilitando la apoptosis e impidiendo su proliferación.
Los estudios colaborativos de este calibre constituyen un ejemplo clave de la investigación translacional que el VHIO lleva a cabo, y son posibles gracias a las múltiples sinergias que nuestro centro establece con otros centros oncológicos y con la práctica clínica.
Imagen: La Dra. Violeta Serra el Dr. Albert Gris del Grupo de Terapias Experimentales del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO)
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