La compresión celular activa un ‘subidón de energía’ en el cáncer

Un estudio publicado en Nature Communications revela que las células cancerosas desencadenan, de manera inmediata, una respuesta energética ante la compresión física: se produce un aumento súbito de ATP que constituye el primer mecanismo defensivo descrito de este tipo y que les permite reparar daños en el ADN y sobrevivir en los entornos congestionados del organismo humano.

Según se detalla, este hallazgo contribuye a explicar cómo las células tumorales superan auténticas “carreras de obstáculos” mecánicas —desde arrastrarse por el microambiente tumoral o introducirse en vasos sanguíneos porosos hasta soportar los embates del torrente circulatorio— y abre una ventana para el desarrollo de estrategias que inmovilicen a las células antes de que se expandan.

El equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona realizó el descubrimiento con un microscopio especializado capaz de comprimir células vivas hasta tres micras de ancho (aproximadamente una trigésima parte del diámetro de un cabello humano). Se observó que, en cuestión de segundos, las mitocondrias de las células HeLa se desplazaban hacia la superficie del núcleo y bombeaban ATP adicional, la molécula y reserva energética de la célula.

“Esto nos obliga a replantearnos el papel de las mitocondrias en el organismo humano. No hablamos de baterías estáticas que alimentan nuestras células, sino más bien de socorristas ágiles a los que poder recurrir en situaciones de emergencia. En este caso, cuando las células están literalmente presionadas al límite”, afirma la Dra. Sara Sdelci, coautora principal del estudio.

Las mitocondrias formaron un halo tan tenso que el núcleo llegó a hundirse. El fenómeno se detectó en el 84 % de las células HeLa confinadas o comprimidas, en comparación con prácticamente ninguna de las células flotantes no comprimidas. El equipo denominó a estas estructuras “NAMs” (nucleus-associated mitochondria, mitocondrias asociadas al núcleo).

Para determinar su función, se empleó un sensor fluorescente que se ilumina cuando el ATP penetra en el núcleo: la señal aumentó alrededor de un 60 % en los tres segundos posteriores a la compresión. “Es una señal clara de que las células se están adaptando a la tensión y reconfigurando su metabolismo”, señala el Dr. Fabio Pezzano, co-primer autor del estudio.

Experimentos posteriores explicaron por qué importa el “subidón” energético. La compresión mecánica somete al ADN a estrés, provocando roturas de cadenas y enredos del genoma humano. Las células dependen de complejos de reparación —grandes consumidores de ATP— para aflojar la cromatina y acceder a los puntos dañados. Las células comprimidas que recibieron el aporte extra de ATP repararon el ADN en pocas horas, mientras las que se quedaron sin el apoyo dejaron de dividirse correctamente.

Con el fin de verificar la relevancia clínica, se analizaron biopsias de tumores de mama de 17 pacientes. Los halos NAM aparecieron en el 5,4 % de los núcleos en los frentes invasivos del tumor frente al 1,8 % en el núcleo denso del mismo, es decir, una tercera parte . “Ver esta firma en biopsias de pacientes nos convenció de su relevancia clínica”, explica el Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, co-primer autor del estudio.

Asimismo, se investigó la ingeniería celular que posibilita la carrera mitocondrial. Se comprobó que los filamentos de actina, las mismas proteínas que permiten la contracción muscular, se arremolinan alrededor del núcleo, mientras que el retículo endoplásmico despliega una red en forma de malla. El andamiaje resultante atrapa físicamente a las NAM y configura el halo. Cuando las células se trataron con latrunculina A, un fármaco que desarticula la actina, la formación de NAM se redujo drásticamente y el flujo de ATP disminuyó.

Si las células metastásicas dependen de los aumentos de ATP impulsados por las NAM, los fármacos con capacidad para bloquear el andamiaje podrían conseguir que los tumores fueran menos invasivos sin intoxicar de forma generalizada a las mitocondrias, preservando los tejidos sanos. “Apuntar a adaptaciones puramente mecánicas es una estrategia atractiva porque puede preservar el sistema inmunitario y evitar la resistencia”, afirma la Dra. Verena Ruprecht, coautora principal del estudio.

Aunque el trabajo se centró en células cancerosas, los autores insisten en que probablemente se trata de un fenómeno universal en biología. Las células inmunitarias que se abren paso por los ganglios linfáticos, las neuronas que se ramifican o las células embrionarias durante la morfogénesis experimentan fuerzas físicas similares.

“Allí donde las células estén bajo presión, es probable que un impulso energético nuclear esté salvaguardando la integridad del genoma”, concluye la Dra. Sdelci. “Es una capa completamente nueva de regulación en la biología celular, que marca un cambio fundamental en nuestra comprensión de cómo las células sobreviven a periodos intensos de estrés físico”.

Imagen: Una célula cancerosa confinada, en la que se puede observar cómo las mitocondrias (en magenta) se acumulan en la periferia nuclear (el núcleo se muestra en cian) y dentro de los «hoyuelos» nucleares (hendiduras). Crédito: Rito Ghose y Fabio Pezzano/Centro de Regulación Genómica.