La inducción del factor de transcripción KLF2 en el hígado mejora la cirrosis y la hipertensión portal

Un estudio liderado por investigadores del IDIBAPS demuestra, por primera vez, que la inducción en el hígado del factor de transcripción denominado KLF2 (Kruppel-like factor 2), una proteína que promueve la expresión de genes vasoprotectores, mejora de forma significativa la cirrosis hepática y la hipertensión portal.

El Dr. Jordi Gracia-Sancho, investigador Ramón y Cajal del grupo de IDIBAPS Hemodinámica hepática e hipertensión portal: Hemorragias digestivas por la rotura de varices esofágicas, y el Dr. Jaume Bosch, director del mismo equipo, han liderado este estudio que publica la revista Gut y cuya primera autoría comparten Giusi Marrone y Raquel Maeso-Díaz. Esta investigación se ha llevado a cabo en colaboración con un equipo de la Harvard Medical School & Brigham and Women’s Hospital.

La cirrosis hepática constituye uno de los principales problemas de salud a nivel mundial, debido a su alta morbilidad y mortalidad, y se estima que es la causa de más de 170.000 muertes anuales en Europa. Es una enfermedad que se caracteriza por la producción de un exceso de fibra en el hígado y un aumento de la resistencia vascular hepática con lo que aumenta la presión del sistema venoso portal. Un estudio realizado en 2011 por el mismo grupo del IDIBAPS descubrió que el factor de transcripción KFL2 estaba sobreexpresado durante la progresión de la cirrosis y que podía actuar como mecanismo de defensa en respuesta al daño que produce esta enfermedad en el hígado. Aún así, su efecto protector no era suficiente para frenar la disfunción vascular que la caracteriza.

Para este nuevo trabajo que publica Gut, y al que la revista le dedicará una editorial, se han estudiado los efectos y los mecanismos moleculares que resultan de la inducción del KLF2 hepático mediante el uso de fármacos -estatinas- o de adenovirus -vectores génicos que contienen el gen de interés para inducir su expresión en la célula de forma específica-. El análisis se ha llevado a cabo tanto en modelos in vivo de cirrosis, como en diversos modelos in vitro. Entre estos modelos in vitro, cabe destacar un nuevo sistema desarrollado por el mismo equipo en colaboración con otros investigadores del IDIBAPS y del IMB-CSIC: un bioreactor que simula el sinusoide hepático (los vasos sanguíneos del hígado) y permite el estudio de todos los tipos celulares que lo conforman de una forma más cercana a la realidad de la microcirculación hepática.

Los resultados obtenidos demuestran que la sobreexpresión mediante fármacos o adenovirus del factor de transcripción KFL2 induce una profunda mejora en la hipertensión portal y la cirrosis, llegando a conseguir una disminución de la fibra hepática del 41%. Esto es debido, principalmente, a la mejora en el fenotipo de las células hepáticas estrelladas, uno de los tipos celulares que forman el sinusoide hepático y responsables de la producción de fibra y del aumento de la resistencia vascular intrahepática, consiguiendo que vuelvan a su estado normal o quiescente. Además, KLF2 también mejora el fenotipo de las células endoteliales sinusoidales del hígado.

La inducción específica de KLF2 puede representar una forma fácil y muy eficaz de promover la regresión de la cirrosis hepática, mejorando la hipertensión portal y las complicaciones clínicas asociadas. Tanto es así, que este mismo grupo, junto con el equipo de la Universidad de Harvard, está investigando qué otras sustancias, aparte de las estatinas, pueden tener este mismo efecto, o mayor, en cuanto a especificidad e intensidad.

Referencia del artículo: KLF2 exerts antifibrotic and vasoprotective effects in cirrhotic rat livers: behind the molecular mechanisms of statins.

Marrone G, Maeso-Díaz R, García-Cardena G, Abraldes JG, García-Pagán JC, Bosch J, Gracia-Sancho J.

Gut. 2014 Dec 10. pii: gutjnl-2014-308338. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308338. [Epub ahead of print] PMID: 25500203 [PubMed - as supplied by publisher]