Investigadores del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales y la spin-off Peptomycs, liderados por la codirectora del Programa de Investigación Traslacional del VHIO, la Dra. Laura Soucek han llevado a cabo el análisis farmacocinético de la mini-proteína terapéutica Omomyc para evaluar su estabilidad in vivo en suero sanguíneo y tejido tumoral en un modelo de ratón con xenoinjerto de cáncer colorrectal y han demostrado que la mini-proteína mantiene su integridad estructural en el tejido tumoral durante al menos 72 horas.
MYC es una oncoproteína involucrada en la mayoría de los cánceres humanos y un objetivo muy buscado para el tratamiento del cáncer y Omomyc es el inhibidor de MYC mejor caracterizado hasta la fecha. En los últimos años, Omomyc se ha convertido en una mini-proteína terapéutica para el tratamiento de tumores sólidos y recientemente alcanzó la etapa clínica.
“Dado que Omomyc representa una nueva modalidad clínica para atacar MYC – una de las dianas terapéuticas más buscadas en cáncer- nuestros hallazgos brindan información importante para evaluar su actividad en pacientes” afirma la Dra. Laura Soucek. Los resultados de este estudio se acaban de publicar en la revista Cancers.
Los estudios preclínicos iniciales sobre la mini-proteína Omomyc purificada revelaron que presenta una larga vida media terminal en plasma (estimada en >60 h en ratones). Sin embargo, hasta ahora se desconocía la proporción de distribución y, lo que es más importante, la integridad estructural del fármaco en el sitio objetivo, el tejido tumoral. De hecho, para medir la farmacocinética (actividad en el cuerpo) de Omomyc, hasta la fecha solo se habían utilizado enfoques indirectos, haciendo uso de Omomyc marcado radioactiva o fluorescentemente, para abordar esta cuestión. Sin embargo, el uso de dichos marcadores covalentes que se unen a residuos polares o cargados puede alterar la estabilidad intrínseca de la proteína terapéutica de interés o podría reflejar el comportamiento cinético de solo una parte de la molécula funcionalmente activa.
En este estudio los investigadores han utilizado un enfoque de espectrometría de masas de alta resolución sin marcar la proteína para evaluar por primera vez la distribución de Omomyc intacto en el tumor después de la administración por inyección intravenosa a modelos de ratones. “Nuestros datos confirman que la mini-proteína Omomyc no solo llega al tumor 2h después de la administración intravenosa, sino que las concentraciones en el tejido tumoral son de hecho más altas que las del suero y persisten allí durante al menos 72 horas” explica la Dra. Laura Soucek.
“Estos resultados son especialmente relevantes si se tiene en cuenta que Omomyc se encuentra ahora en un ensayo clínico (NCT04808362), donde los datos farmacocinéticos, como es habitual en la práctica clínica, se recopilan mediante el análisis de muestras de suero”.
“Con este estudio, hemos demostrado por primera vez que la mini-proteína Omomyc se comporta como una proteína estable en el tejido tumoral y que los estudios de farmacocinética realizados en muestras de sangre (suero y plasma), en modelos preclínicos o en la práctica clínica habitual, proporcionan una probable subestimación de su distribución y persistencia en el compartimiento tumoral” explica la investigadora. “Además, la metodología descrita aquí, aunque no es sencilla de implementar en la rutina normal de un ensayo clínico, podría usarse para una cuantificación más precisa de otras mini-proteínas terapéuticas que podrían mostrar una estabilidad diferente en el tejido tumoral en comparación con las muestras de sangre” concluye.
Referencia
Beaulieu M-E, Martínez-Martín S, Kaur J, Castillo Cano V, Massó-Vallés D, Foradada Felip L, López-Estévez S, Serrano del Pozo E, Thabussot H, Soucek L. Pharmacokinetic Analysis of Omomyc Shows Lasting Structural Integrity and Long Terminal Half-Life in Tumor Tissue. Cancers. 2023; 15(3):826. https://doi.org/10.3390/cancers15030826
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