Investigadores del Clínic-IDIBAPS han participado en un estudio liderado por el Salk Institute y publicado en la revista Cell Reports en el que se demuestra que la adición de moléculas de reprogramación puede mejorar el crecimiento celular, lo que lleva a una mejor regeneración del tejido hepático en ratones.
El estudio lo ha coordinado el Dr. Juan Carlos Izpisua-Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica del Salk Institute y titular de la Cátedra Roger Guillemin. Por parte del Clínic-IDIBAPS han participado el Dr. Josep M. Campistol, nefrólogo y director general del Clínic, y el Dr. Antoni Castells, director médico del hospital y jefe del grupo Oncología gastrointestinal y pancreática del IDIBAPS.
Por lo general, los mamíferos no pueden regenerar órganos de una forma tan eficiente como otros vertebrados, como los peces y las lagartijas. El nuevo estudio propone una manera de convertir de forma parcial las células hepáticas a estados más juveniles, lo que les permite curar el tejido dañado a un ritmo más rápido que el observado anteriormente.
"Estamos emocionados al avanzar en la reparación de células de hígados dañados porque, algún día, enfoques como este podrían extenderse para reemplazar todo el órgano", explica Juan Carlos Izpisua Belmonte. “Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para infecciones, cánceres, enfermedades hepáticas genéticas y enfermedades metabólicas como la esteatohepatitis no alcohólica, o hígado graso”.
Los autores en estudios previos habían mostrado cómo cuatro moléculas de reprogramación celular, Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también denominadas "factores de Yamanaka", pueden ralentizar el proceso de envejecimiento y mejorar la capacidad de regeneración del tejido muscular en ratones. En este estudio, los autores han utilizado los factores de Yamanaka para ver si podían aumentar el tamaño del hígado y mejorar la función hepática al tiempo que extendían la salud de los ratones. El proceso implica convertir parcialmente las células hepáticas maduras a estados "más jóvenes", lo que promueve el crecimiento celular.
El principal problema en este ámbito es cómo controlar la expresión de los factores necesarios para mejorar la función celular y el rejuvenecimiento, ya que algunas de estas moléculas pueden causar un crecimiento celular desenfrenado, como ocurre en el cáncer. Para eludir este hecho, el equipo utilizó un protocolo para administración del factor Yamanaka a corto plazo, en el que a los ratones se les dio el tratamiento durante solo un día. Posteriormente, se rastreó la actividad de las células hepáticas parcialmente reprogramadas tomando muestras periódicas y monitorizando de cerca cómo las células se dividían durante varias generaciones. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida útil del animal, ninguno de los ratones tenía tumores.
"Los factores de Yamanaka son realmente una espada de doble filo", señala el primer autor Tomoaki Hishida, ex becario postdoctoral en el laboratorio Izpisua Belmonte y actual profesor asociado en la Universidad de Medicina de Wakayama en Japón. “Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del hígado en el tejido dañado, pero la desventaja es que puede causar tumores. Nos entusiasmó descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los buenos efectos sin la mala regeneración mejorada y sin cáncer”.
Los científicos hicieron un segundo descubrimiento mientras estudiaban este mecanismo de reprogramación en una placa de laboratorio: un gen llamado Top2a está involucrado en la reprogramación de las células del hígado y es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con el factor Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, una enzima que ayuda a romper y unir las hebras de ADN. Cuando los investigadores bloquearon el gen, que redujo los niveles de topoisomerasa 2a, vieron una reducción de 40 veces en las tasas de reprogramación celular, lo que llevó a muchas menos células jóvenes. El papel exacto que juega Top2a en este proceso sigue siendo un área futura de investigación.
Los autores señalan que “todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender completamente la base molecular que subyace a los enfoques de programación de rejuvenecimiento celular. Este es un requisito necesario para desarrollar tratamientos médicos efectivos y revertir los efectos de la enfermedad humana”.
Fotografía: Imagen de microscopía de células hepáticas reprogramadas parcialmente en células más jóvenes, en rojo, usando factores de Yamanaka, en blanco. (Fuente: Salk Institute)
Fuente: Salk Institute
Referencia del artículo:
In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration
Tomoaki Hishida, Mako Yamamoto, Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang,
Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez, Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Jing Qu, Michael Holmes, Fei Yi, Raymond D Hickey, Pedro Guillen Garcia, Estrella Nuñez Delicado, Antoni Castells, Josep M. Campistol, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, Akihiro Asai, Pradeep Reddy, Guang-Hui Liu, Juan Carlos Izpisua Belmonte
Cell Reports. Volume 39, Issue 4, 110730, April 26, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110730
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