Las metástasis cerebrales de tumores de mama HER2+ presentan alteraciones genéticas que podrían ser tratables

Las metástasis cerebrales derivadas de un cáncer de mama HER2+ presentan mutaciones diferentes de las del tumor primario que podrían servir como dianas terapéuticas para aumentar la esperanza de vida de las pacientes, según una nueva investigación. La autora principal del estudio es Leticia de Mattos-Arruda, del Grupo de Genética Aplicada del Cáncer Metastásico del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y sus resultados han sido publicados en la revista Oncotarget. Se trata de un estudio multicéntrico que se ha llevado a cabo en colaboración con la propia Unidad de Mama y el Servicio de Patología del Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, además del laboratorio que dirige Jorge Reis-Filho en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) y el Hospital Quirón Dexeus.

El objetivo del estudio, como comenta Leticia de Mattos-Arruda, es “entender la heterogeneidad de las metástasis del cerebro y compararla con los respectivos tumores de mama primarios en el momento del diagnóstico del cáncer”. Comprender los cambios genéticos que se producen y encontrar nuevas dianas terapéuticas es importante en la actualidad, ya que “los tratamientos existentes para el cáncer de mama HER2+ mejoran la supervivencia de las pacientes, pero esto no se traduce en una reducción de la incidencia de las metástasis cerebrales ni de la mortalidad de las pacientes cuando las sufren”.

Los resultados de la investigación aportan luz al enfoque del tratamiento de las metástasis de cáncer de mama. “Cuatro de los seis casos de pacientes con metástasis en el cerebro que fueron estudiados (67%) tienen alteraciones genéticas presentes únicamente o enriquecidas en las metástasis cerebrales, y estas alteraciones podrían ser dianas terapéuticas potencialmente tratables”, explica Leticia de Mattos-Arruda. El uso de fármacos específicos contra las mutaciones en estos genes de las metástasis cerebrales, y no solo contra las mutaciones del tumor primario, permitiría desarrollar terapias más efectivas.

Las metástasis cerebrales van acompañadas de metástasis sistémicas en un gran porcentaje de los casos. Para estudiar qué genes están modificados en cada tumor de cáncer de mama metastásico, los investigadores han planteado la posibilidad de extraer muestras del tumor cerebral y de las metástasis sistémicas mediante el estudio de autopsias, juntamente con biopsias líquidas de los mismos casos. La biopsia líquida permite estudiar el ADN tumoral en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. Esta herramienta podrá ser trasladada a la práctica clínica en el futuro próximo para el seguimiento de los cambios que sufren los tumores a lo largo del curso clínico de la enfermedad.

Para llegar a estas conclusiones, los investigadores secuenciaron 254 genes en tumores de mama y metástasis cerebrales de seis pacientes. Al comparar los resultados, encontraron que las metástasis presentaban algunas alteraciones que no estaban presentes en el tumor primario. Por ejemplo, identificaron mutaciones en genes de cáncer como FGFR2, PI3KCA y ATR, deleciones en CDKN2A y amplificaciones en KRAS. Además, comprobaron que a medida que avanza el tratamiento con quimioterapia e inhibidores de HER2, aparecen células con mutaciones adicionales.

Se determinaron además algunos de los genes que podrían servir como dianas terapéuticas en el cerebro, como las mutaciones en FGFR2 o PI3KCA o las deleciones en CDKN2A. Para estos casos existen fármacos inhibidores que ya han sido aprobados previamente o que están siendo testados para el tratamiento del cáncer. Es necesario realizar ensayos clínicos con un número de pacientes más elevado para entender qué pacientes se beneficiarían de un agente farmacológico concreto en función de la alteración que presentan. El estudio en profundidad de los cambios genéticos de cada paciente podría permitir desarrollar terapias más específicas y dirigidas.

Metástasis cerebrales y cáncer de mama HER2+

Las metástasis cerebrales son una causa muy frecuente de mortalidad en pacientes con cáncer de mama. La incidencia general de este tipo de metástasis en cáncer de mama es de entre un 10 y un 15%. Sin embargo, en pacientes con el subtipo de cáncer HER2+ este porcentaje puede llegar a alcanzar el 50%.

El subtipo HER2+ constituye el 15% del total de los casos de cáncer de mama. Su tratamiento se basa en anticuerpos, como el trastuzumab, dirigidos contra el receptor de regulación de crecimiento celular HER2. Se ha comprobado que este fármaco es útil y permite controlar la enfermedad. Sin embargo, no mejora la supervivencia en aquellos casos en que existe diseminación en el cerebro, posiblemente debido a la dificultad del anticuerpo para poder penetrar en este órgano.

Los autores agradecen a la Fundación Cellex y a la Fundación Rafael del Pino el apoyo recibido en la realización del estudio.