Un reciente estudio de la Universidad de Pensilvania revela que algunas marcas epigenéticas características del envejecimiento se encuentran alteradas en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer.
Más de 45 millones de personas en todo el mundo tienen algún tipo de demencia, concepto que engloba los diferentes trastornos cerebrales progresivos y degenerativos que afectan a la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las emociones. Las cifras son impactantes: el número de pacientes con demencia se duplica cada 20 años y se produce un nuevo caso aproximadamente cada 3 segundos.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia y su principal factor de riesgo es la edad avanzada. En su desarrollo intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Sin embargo, todavía se desconocen los detalles de cómo están relacionados los mecanismos moleculares del envejecimiento con la aparición de esta enfermedad.
Los mecanismos epigenéticos, constituidos por los diferentes elementos funcionales que tienen la capacidad de regular la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN, son a menudo considerados como un puente entre el ambiente y los genes. El conjunto de estos mecanismos, también conocido como epigenoma, puede ser influenciado por factores ambientales y a su vez interviene de forma directa en cómo se expresan los genes de una célula o un tejido.
En el caso del envejecimiento diferentes estudios han demostrado una conexión entre cambios en la estructura de la cromatina mediados por estímulos ambientales y diferentes marcadores de envejecimiento. Dentro de estos estudios la acetilación de las proteínas histonas, alrededor de las que se encuentra compactado el ADN parece tener un papel relevante. El grado de compactación del ADN alrededor de las histonas media el acceso de los diferentes elementos reguladores de la expresión al ADN, por lo que influye directamente en la expresión de los genes. Modelos animales y celulares de envejecimiento muestran, por ejemplo, que una de las señales de acetilación en la proteína histona H4 está implicada en el envejecimiento cerebral. Esta señal epigenética concreta , denominada H4K16ac, regula la respuesta celular al estrés y el daño en ADN, lo que la convierte en una importante candidata a jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzhéimer.
Los investigadores analizaron la marca epigenética H4K16ac en muestras de tejido cerebral de cerebros postmortem donados por personas de diferentes edades y pacientes con enfermedad de Alzheimer. Concretamente, utilizaron tejido correspondiente al lóbulo temporal lateral, una de las regiones afectadas de forma temprana por la enfermedad.
Al comparar la presencia de la señal epigenética en el cerebro de personas jóvenes con la correspondiente a personas de edad más avanzada los investigadores encontraron que con la edad se produce un enriquecimiento de la acetilación en 4K16ac. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad de Alzheimer lo que se observaba era una pérdida de la marca de acetilación en aquellas regiones del genoma que se encuentran cerca de genes relacionados con el envejecimiento y el Alzhéimer.
Los resultados plantean también que algunos de los cambios de acetilación observados y relacionados con el proceso normal de envejecimiento podrían proteger frente al Alzhéimer y al ser alterados predisponer a la enfermedad.
“Esta es la primera vez que hemos sido capaces de observar estas relaciones en el tejido humano utilizando tejido cerebral postmortem del Banco Penn Brain,” señala Shelley Berger, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo.” Nuestros resultados establecen las bases de una conexión epigenética entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzhéimer”.
Al analizar los perfiles de acetilación en los tres grupos de estudio los investigadores identificaron tres tipos de perfiles de acetilación en H4K16ac, dos de ellos dependientes de la edad y un tercero específico de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados del trabajo plantean un modelo en el que la enfermedad de Alzhéimer no constituye un estado avanzado del proceso de envejecimiento normal, sino que es producida por una alteración en el proceso de envejecimiento que lleva a cambios en cromatina y expresión génica. Estos resultados plantean también que algunos de los cambios de acetilación observados y relacionados con el proceso normal de envejecimiento podrían proteger frente al Alzhéimer y al ser alterados predisponer a la enfermedad.
Los investigadores reconocen que el estudio no es una vía directa hacia la cura para el Alzhéimer pero sí plantean la posibilidad de que contribuya a prevenir la muerte neuronal y aumentar la calidad de vida frente al envejecimiento. En el futuro, el equipo planea investigar qué cambios fisiológicos llevan a que la marca epigenética H4K16ac disminuya en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzhéimer.
Investigación original: Nativio R, et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer’s disease. Nat Gen. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41593-018-0101-9
Fuente: Penn Study Shows that the “Epigenetic Landscape” is Protective in Normal Aging, Impaired in Alzheimer’s Disease. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/march/epigenetic-landscape-is-protective-in-normal-aging
Imagen superior: El término epigenética hace referencia al conjunto de elementos que regulan la expresión de los genes sin modificar la secuencia del ADN. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research institute (www.genome.gov).
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