Lourdes Fañanás: 'Los estudios epigenéticos son recientes en enfermedad mental, pero empezamos a comprender los efectos del estrés temprano sobre la función del eje Hipotálamo Hipofisario Adrenal y los genes que lo regulan'

El grupo de investigación del CIBERSAM que lidera Lourdes Fañanás Saura, en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, centra sus estudios en la comprensión de los mecanismos genético-ambientales implicados en aspectos relevantes de la conducta humana y en la causalidad de los trastornos mentales. En esta entrevista, la Dra. Fañanás repasa alguno de los proyectos en los que actualmente trabaja su grupo.

-Una de las líneas de investigación que centran el trabajo de su grupo son los factores de riesgo genético y ambiental en la enfermedad mental, ¿qué estudios desarrollan en esta línea?

-En los últimos años, hemos trabajado en distintas líneas, entre ellas los estudios de interacción gen-ambiente. En estos trabajos se intenta discernir en qué medida el impacto de algunos factores clásicamente asociados al riesgo de enfermedad mental –como puede ser el consumo de cannabis o la exposición a ciertos factores de estrés – dependen del genotipo del sujeto; es decir, comprender la vulnerabilidad genética al ambiente utilizando variación genética común presente en todos nosotros. También hemos desarrollado estudios que investigan la relación entre esta variación genética y algunas características cerebrales, morfológicas o funcionales, que están alteradas en enfermedad mental.

-La farmacogenética de los antidepresivos, antipsicóticos y eutimizantes es otro campo de trabajo en el que centran sus esfuerzos, ¿en qué medida condiciona la variabilidad genética de un individuo su respuesta a fármacos para el tratamiento de estas enfermedades mentales?

-Esta línea de trabajo la dirige la Dra. Bárbara Arias y sus estudios, en colaboración con otros grupos del CIBERSAM y con distintos consorcios internacionales, muestran la importancia de algunos de estos factores genéticos individuales en relación a la heterogeneidad que se observa en la respuesta clínica a dichos tratamientos. La respuesta clínica al tratamiento farmacológico en psiquiatría es un fenómeno muy complejo y la farmacogenética está contribuyendo a que comprendamos un poco mejor algunos de sus aspectos.

-¿Cuáles son las enfermedades mentales más condicionadas por la genética?

-De una u otra forma, en todos los trastornos mentales hay una participación de los factores genéticos, ya que nuestro genoma nos define en muchos aspectos neurofisiológicos relacionados con la capacidad de responder al ambiente psicosocial, lo cual es determinante para nuestra salud mental.

Podríamos decir, sin embargo, que hay trastornos (algunas formas de esquizofrenia y algunos trastornos afectivos) donde los síntomas emergen con un perfil y un curso en el que estos factores genéticos serían suficientes para explicar la disfunción. Algunos otros diagnósticos propios de la primera infancia, como los TEA, tienen factores genéticos determinantes.

-¿Cuánto se ha avanzado en los últimos años en el conocimiento de este campo y cuáles son los principales desafíos para la investigación de cara al futuro?

-Desde el punto de vista del conocimiento científico, mucho. Se han reconocido y descrito nuevas formas de variabilidad genética y se ha empezado a comprender la complejidad que existe en la regulación del genoma. Desde ambos ámbitos se han hecho contribuciones importantes a la genética de los trastornos mentales. Se han generado una enorme cantidad de datos genéticos a partir de muestras cada vez más numerosas estudiadas con métodos de análisis molecular masivo, y también modelos matemáticos y técnicas bioinformáticas que permiten el abordaje de la información genética desde modelos muy complejos. Todos estos aspectos han avanzado de forma exponencial en los últimos 10 años.

Quizás la conclusión más relevante de estos estudios es que los factores genéticos de vulnerabilidad para los trastornos mentales no son diagnóstico-específico e involucran a centenares de genes implicados en funciones de plasticidad sináptica y neurodesarrollo, pero también de inmunidad y de regulación energética.

Cada avance ha demostrado el desconocimiento que se tenía y la visión reduccionista con la que a veces nos aproximamos a la enfermedad mental. En este sentido hay que recordar que la investigación básica sigue siendo imprescindible para avanzar en el conocimiento, y este tipo de investigación necesita su ritmo.

-¿De qué modo los factores ambientales pueden condicionar la enfermedad mental a través de modificaciones epigenéticas?

–Los factores ambientales psicosociales son consustanciales con la función y el estado mental de una persona y, por tanto, pueden ser muy relevantes para entender su trastorno mental; el ambiente “dialoga” constantemente con nuestros sistemas neurobiológicos, los pone a prueba y, a veces, los modifica. Todos tenemos pequeñas diferencias genéticas, pero también biográficas, que nos hacen diferentes respondiendo a un mismo factor ambiental. No es sencillo en investigación integrar la complejidad que se ha ido produciendo a lo largo de la vida, a veces desde las primeras etapas del desarrollo, ya que un cambio o evento muy temprano, quizás a través de un mecanismo epigenético, está condicionando el siguiente nivel de desarrollo. Los estudios epigenéticos son relativamente recientes en enfermedad mental, comparados con otras disciplinas como el cáncer por ejemplo, pero empezamos a comprender algunos efectos del estrés más temprano sobre la función del eje Hipotálamo Hipofisario Adrenal (HHA) y los cambios epigenéticos que parecen asociarse en algunos genes que lo regulan. En cualquier caso, las modificaciones epigenéticas relacionadas con enfermedad mental deben comprenderse también en un contexto de vulnerabilidad genética al ambiente.

-¿Puede condicionar el estrés psicosocial prenatal, que sufre la madre gestante, el correcto desarrollo de la estructura y la función cerebral del bebé?

-Los factores ambientales están presentes desde las primeras etapas de desarrollo intrauterino de nuestro cerebro y operan, en cierto sentido, a través de la madre y de la placenta. Por ejemplo, cuando el estrés psicosocial vivido por la madre es muy elevado y persistente, algunos mecanismos reguladores de la propia placenta que protegen al feto de los niveles altos de cortisol materno fracasan y las consecuencias sobre el desarrollo del sistema nervioso central del niño pueden ser relevantes para la capacidad futura del recién nacido regulando su propio eje HHA, respondiendo al estrés y, por tanto, adaptándose al ambiente cambiante y estresante que es la vida. En este círculo es fácil comprender la entrada de otros factores de riesgo y el desarrollo de una mayor vulnerabilidad para la enfermedad mental.

-¿Cuáles podrían considerarse que son los factores de estrés temprano más habituales en la infancia y la adolescencia?

-Todos los que se relacionan con la falta de atención, cuidado y afecto durante la etapa de crianza, la negligencia en general, pero también hay factores más proactivos que tienen que ver con conductas de maltrato y abuso, en todas sus facetas, ejercidas por adultos próximos al niño.

Por otro lado no hay que olvidar que la adolescencia es un periodo especial de la vida, por muchas razones inherentes al propio desarrollo cerebral que tiene lugar en esta fase puberal-adolescente, de manera muy intensa y rápida; por ejemplo, los adolescentes viven con especial estrés psicosocial el rechazo del grupo de iguales, por lo que estas situaciones son vividas con mucho sufrimiento y hay que estar atentos. También es un periodo de búsqueda de sensaciones y de contacto habitual con tóxicos –sobre todo alcohol y otras drogas– que cierran un círculo de muy alto riesgo para la enfermedad mental.

Más de la mitad de los diagnósticos psiquiátricos que se harán en la edad adulta ya pueden reconocerse sintomatológicamente en esta etapa. La prevención fundamental se debe hacer en la infancia.

-Uno de sus proyectos de investigación se centra en el estudio de los mecanismos neurobiológicos alterados por la exposición al maltrato infantil, ¿cómo avanza este proyecto?

-Actualmente trabajamos en un proyecto multicéntrico financiado por el Instituto de Salud Carlos III en el que participan cinco centros y sus respectivas unidades de Psiquiatría Infanto Juvenil. Queremos comprender por qué el maltrato infantil tiene tanto impacto sobre la salud mental de los niños y sobre la peor evolución de sus trastornos psiquiátricos; creemos que algunas alteraciones epigenéticas asociadas a exposiciones muy tempranas y crónicas al maltrato cambian la capacidad de regulación de su eje HHA, pero también aspectos de su inmunidad innata; el maltrato y el estrés en general, tienen un efecto sistémico sobre el organismo y es frecuente la presencia de comorbilidad, tanto de diagnósticos psiquiátricos como metabólicos y cardiovasculares . En estos momentos disponemos de algunos resultados muy preliminares de este estudio que parecen mostrar un aplanamiento del eje en los niños expuestos a maltrato, con efecto muy transversal e independientemente de los diagnósticos observados en los niños y adolescentes.

-Usted es una de las coordinadoras del Laboratorio de Ideas del CIBERSAM, ¿cómo valora esta iniciativa?

-No, no es exactamente así. El laboratorio de ideas es una iniciativa excelente que lideran los Dres. Juan Carlos Leza y Rafael Tabarés. Los demás investigadores somos anfitriones ocasionales de esta reunión e intentamos contribuir lo mejor posible a su éxito, incentivando también la participación de los investigadores más jóvenes de nuestros grupos en estas jornadas anuales.

Son los más jóvenes los que están marcando la dirección de esas reuniones, que son muy activas y participativas, y donde participan tanto investigadores básicos como clínicos de distintas especialidades aportando nuevas ideas e hipótesis o identificando problemas metodológicos y la formas de resolverlos.

-También coordina el curso intensivo de introducción a la investigación básica en Neurociencias, ¿hay interés en los nuevos investigadores por el campo de las Neurociencias?

-Sí, hay mucho interés por estos cursos. Los alumnos que acuden a estas jornadas intensivas proceden tanto del ámbito más clínico y senior, incluyendo psicólogos y psiquiatras, como jóvenes investigadores en formación, o jóvenes post-doc, ingenieros o biomédicos, que normalmente trabajan en grupos interdisciplinares. También asisten muchos alumnos que están todavía cursando sus grados y que ya han decidido dedicarse a las neurociencias y, de manera especial, a la investigación de la enfermedad mental. Cada vez hay más interés y los inscritos en los cursos completan el aforo en poco tiempo.

Este hecho también lo apreciamos desde el Master Interuniversitario organizado desde nuestro CIBER de Salud Mental, en el que participan cinco Universidades Españolas y numerosos grupos de investigación del CIBER que trabajan en el ámbito universitario. Este Master oficial de Iniciación a la investigación en Salud Mental está ya consolidado y está aportando formación complementaria a muchos graduados en ciencias biomédicas, medicina o ingeniería, entre otros, que quieren investigar en el ámbito de la Psiquiatría y que encuentran en el programa las herramientas y asignaturas idóneas para su formación. Este es uno de los aspectos formativos del CIBERSAM del que nos sentimos más orgullosos.

Sólo necesitamos que el sistema nos facilite absorber a más investigadores jóvenes en nuestros grupos facilitando sus contrataciones de forma más ágil, continúa y coherentes con la realidad de la ciencia que, por definición, es dinámica y totalmente abierta al cambio.

Es una gran lástima que nuestros mejores investigadores jóvenes no puedan quedarse en el ámbito de nuestra ciencia, tanto en la universidad como en otros centros de investigación; de hecho son los centros Europeos y Norteamericanos de élite los que los contratan con continuidad y les ayudan a consolidar sus carreras. Son excelentes profesionales, muy bien formados -además de tener otras cualidades muy valoradas- que ya no regresarán a nuestro tejido de ciencia y educación.