Los animales obesos perdieron hasta un 40% de peso incluso comiendo una dieta rica en grasa, y se curaron de trastornos metabólicos generalmente asociados a la obesidad

Los ratones obesos fueron tratados con digoxina, un fármaco indicado contra varias enfermedades cardiacas

El trabajo, publicado en ‘Nature Metabolism’, intenta luchar contra la obesidad tratándola como una enfermedad inflamatoria

Se sabe hace tiempo que la obesidad es una enfermedad inflamatoria, es decir, una reacción defensiva crónica del organismo ante la agresión que le supone el exceso de nutrientes. Partiendo de ese conocimiento, un grupo de investigadores dirigido por Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) decidió intentar combatir la obesidad evitando la inflamación, y ha tenido éxito. Su trabajo, que se publica esta semana en Nature Metabolism, muestra que un fármaco ya en uso contra enfermedades cardiovasculares, la digoxina, reduce la inflamación y logra una pérdida de peso de un 40% en ratones obesos, sin efectos secundarios.

La digoxina llega a revertir por completo la obesidad: los ratones tratados alcanzan el mismo peso que los animales sanos no obesos. Los ratones también se curaron de los trastornos metabólicos asociados a la obesidad.

Una molécula proinflamatoria como causa de la obesidad

La digoxina actúa reduciendo la producción de una molécula llamada interleucina 17A o IL-17A, que generalmente provoca inflamación. El trabajo identifica así la IL-17A como elemento causal de la obesidad: “Cuando se inhibe la producción de IL-17A o la ruta de señalización que esta molécula activa no hay obesidad”, dice Djouder.

Los investigadores han descubierto que la IL-17A actúa directamente en el tejido adiposo, causando la obesidad y las alteraciones metabólicas graves asociadas al sobrepeso. Estas patologías forman parte del llamado síndrome metabólico y son, entre otras, la diabetes de tipo 2, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. La obesidad aumenta también el riesgo de padecer cáncer.

“Dado que a día de hoy no hay tratamientos médicos eficaces contra la obesidad ni el síndrome metabólico, la digoxina puede representar una opción terapéutica efectiva”, escriben en el trabajo en Nature Metabolism.

La digoxina activa el metabolismo basal

Los animales, obesos por estar sometidos a una alimentación hipercalórica, siguieron comiendo lo mismo a la vez que tomaban digoxina. Sin embargo, mostraron una activación del metabolismo basal, que genera un consumo del exceso de grasa y la pérdida de peso.

El grupo de Djouder en el CNIO observó pérdida de peso ya a las pocas semanas, sin efectos adversos. Los beneficios se mantuvieron durante al menos 8 meses, lo que sugiere que no se desarrollan mecanismos de resistencia.

El hallazgo tiene por tanto relevancia clínica: “Es tentador proponer que los pacientes con obesidad podrían tomar digoxina durante un periodo corto, hasta estabilizar la pérdida de peso, y que después sigan una dieta saludable”, dice Ana Teijeiro, primera firmante del trabajo. “El fármaco podría indicarse además contra patologías asociadas a la obesidad, como la hipercolesterolemia, la esteatosis hepática o la diabetes tipo 2”, añade.

Pero los investigadores también subrayan que el resultado es en ratones, y requiere de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos para ser corroborado en humanos.

Primer vínculo causal entre obesidad e inflamación

Además de esta posible relevancia clínica, el hallazgo tiene valor básico porque “identifica un nexo causal entre inflamación y aumento de peso”, dicen los autores. Se abren así vías de investigación cruciales para esclarecer los mecanismos moleculares que hacen de la obesidad una enfermedad inflamatoria.

“Gracias a este estudio sabemos que la pérdida de peso y los cambios metabólicos sistémicos están controlados por un mecanismo molecular único, la IL-17A, que actúa directamente en los adipocitos, cambiando su perfil genético y su capacidad de respuesta ante el exceso de nutrientes”, dice Djouder.

“Todavía no sabemos cómo los nutrientes activan la reacción inflamatoria ni qué células producen la interleucina 17A, es lo siguiente que vamos a estudiar”, adelanta Djouder. Entender bien la conexión entre el exceso de nutrientes, la inflamación y la obesidad es indispensable para encontrar abordajes novedosos para tratar el aumento de peso”, añade.

Incidencia creciente de la obesidad

La obesidad “es un importante problema de salud que está aumentando de manera alarmante”, escriben los investigadores en Nature Metabolism. El sobrepeso afecta a 1.900 millones de adultos y la obesidad a 600 millones, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), y algunas predicciones estiman que en la próxima década se verá afectada la mitad de la población mundial.

Definida por los autores del trabajo como “acumulación excesiva de grasa normalmente causada por una sobrealimentación crónica y/o actividad física inadecuada”, la obesidad no cuenta hoy con un tratamiento efectivo.

“Las opciones actuales son limitadas y no han mejorado en los últimos 20 años, debido sobre todo a la falta de conocimiento sobre la patofisiología de la obesidad y los mecanismos que rigen la acumulación de grasa”, se afirma en la publicación en Nature Metabolism.

Las terapias basadas en cambios en el estilo de vida -intervenciones en la dieta y actividad física- logran reducir el peso en un 10% aproximadamente, y entre un 2% y un 7% los fármacos que buscan incidir sobre el apetito o la absorción de las grasas.

Este trabajo presenta una posible estrategia terapéutica basada en una vía novedosa: combatir la obesidad actuando sobre su componente inflamatorio.

Efecto inmediato

El grupo de Djouder en el CNIO inició la investigación hace cinco años, cuando en otro trabajo sobre inflamación y cáncer de hígado observaron que los ratones adelgazaban. Evidencias de otros estudios ya apuntaban a que los nutrientes tienen la capacidad de generar inflamación, en un proceso mediado por la IL-17A, el componente esencial de la inflamación.

Los investigadores del CNIO postularon que evitando la producción de IL-17A por las células inmunes con la digoxina se reduciría la acción de la IL-17A y así, el peso de los ratones. “En efecto, lo vimos inmediatamente”, dice Djouder.

Un fármaco ya disponible

La digoxina se emplea desde hace tiempo para tratar el fallo cardiaco, y se sabía que actúa sobre la IL-17A. Su efecto sobre el peso corporal, sin embargo, nunca se había observado. Djouder lo atribuye a que la enfermedad cardiovascular de los pacientes que la usan provoca una potente retención de líquidos, que enmascara el efecto ‘adelgazante’ de la digoxina.

Además, la dosis a la que se emplea actualmente la digoxina en humanos es tres veces inferior a la usada en ratones para combatir la obesidad, sin efectos tóxicos. Que no se hayan registrado efectos secundarios en los animales sugiere que, en humanos, la dosis a la que se podría observar una pérdida de peso podría no ser nociva.

“La digoxina, fármaco ya disponible, cualquier derivado u otros inhibidores de la producción de la IL-17A podrían ser utilizados como tratamientos anti-obesidad y contra las enfermedades metabólicas de manera muy eficiente”, afirma Djouder, y concluye que “deberían de ser tenidos en cuenta en ensayos clínicos para tratar estas enfermedades”.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación cofinanciado con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes y la Fundación Pfizer.

Nabil Djouder y Ana Teijeiro, CNIO
Los investigadores Nabil Djouder, director del estudio, y Ana Teijeiro, primera firmante. /CNIO

Artículo de referencia

Inhibition of the IL-17A axis in adipocytes suppresses diet-induced obesity and metabolic disorders in mice. Ana Teijeiro, Amanda Garrido, Anna Ferre, Cristian Perna, Nabil Djouder (Nature Metabolism, 2021). DOI: 10.1038/s42255-021-00371-1

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