Los feocromocitomas y los paragangliomas son tumores neuroendocrinos raros que tienen un fuerte componente hereditario. La mitad de los genes cuyas alteraciones confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta enfermedad codifican enzimas involucradas en el ciclo de Krebs, una ruta metabólica que forma parte de la respiración celular. Un estudio presentado por el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la revista Clinical Cancer Research identifica nuevos genes relacionados con esta ruta metabólica que están implicados en el desarrollo de estos tumores.
Aproximadamente, un 40% de los pacientes aquejados de feocromocitomas o paragangliomas –considerados la misma enfermedad pero con distinta localización– porta una alteración germinal en alguno de los genes de susceptibilidad relacionados con ellas. Este hecho les confiere el dudoso honor de ser los tumores con mayor componente hereditario conocido hasta la fecha.
El Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario se ha centrado durante los últimos años en el descubrimiento de nuevos genes de susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta enfermedad, empleando para ello tecnologías de secuenciación de última generación. Al descubrimiento en 2011 de mutaciones germinales en MAX en pacientes con feocromocitoma hereditario, se sumó en 2015 la identificación de un nuevo gen implicado en el ciclo de Krebs (MDH2) como responsable de una susceptibilidad hereditaria a desarrollar feocromocitomas y paragangliomas.
Las mutaciones en MDH2, así como en otros genes implicados en esta ruta metabólica (como FH y los genes SDH) causan una acumulación de oncometabolitos que inhiben la actividad de varias enzimas implicadas en la desmetilación del ADN, lo que provoca la hipermetilación de ciertas regiones del ADN –islas CpG– y, en última instancia, la alteración de la expresión génica.
En el trabajo publicado ahora en Clinical Cancer Research, los investigadores han seleccionado muestras tumorales que presentaban este característico patrón de hipermetilación pero que, sin embargo, no tenían ninguna de las mutaciones conocidas. Gracias a la secuenciación masiva de todos los genes implicados en el ciclo de Krebs y al estudio de los intermediarios del ciclo y del perfil de metilación de los tumores, los autores han identificado varios genes de susceptibilidad a desarrollar estas patologías.
Los autores demuestran en el trabajo que la presencia de una mutación germinal en el gen GOT2, encontrada en un paciente con 9 tumores y metastasis, da lugar a una mayor actividad de la enzima que codifica. Además, los autores describen mutaciones extremadamente raras en dos pacientes: una epimutación en el gen SDHC y otra en el IDH1 –la tercera identificada en este gen–. Finalmente, mediante un estudio de extensión centrado en más de 60 pacientes con estos tumores neuroendocrinos, se identificó un nuevo gen de susceptibilidad, IDH3B, relacionado con el desarrollo de paragangliomas.
“Identificar mutaciones en los genes del ciclo de Krebs es especialmente importante puesto que los pacientes portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar metástasis”, explica Alberto Cascón, del Grupo de Cáncer Genético Hereditario y líder del estudio. “El ciclo de Krebs podría ser el talón de Aquiles de estos tumores hacia el que dirigir futuras terapias”, añade Mercedes Robledo, jefa del citado grupo y miembro del equipo que ha llevado a cabo la investigación.
Esta trabajo ha sido financiada el Fondo de Investigaciones Sanitarias (proyecto PI15/00783) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) a través de la Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación del ISCIII.
Artículo de referencia:
Targeted exome sequencing of Krebs cycle genes reveals candidate cancer predisposing mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. Laura Remacha, Iñaki Comino-Méndez, Susan Richter, Laura Contreras, María Currás-Freixes, Guillermo Pita, Rocío Letón, Antonio Galarreta, Rafael Torres-Pérez, Emiliano Honrado, Scherezade Jiménez, Lorena Maestre, Sebastian Moran, Manel Esteller, Jorgina Satrústegui, Graeme Eisenhofer, Mercedes Robledo and Alberto Cascón (Clinical Cancer Research 2017). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2250
Imagen: De izquierda a derecha, Alberto Cascón, Mercedes Robledo y Laura Remacha, autores del artículo y miembros del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO./ CNIO
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