Las paraplejias espásticas hereditarias incluyen un conjunto de trastornos neurodegenerativos caracterizados por la debilidad y contractura permanente de los músculos de las piernas, que en los casos complejos se ven acompañadas por otros síntomas neurológicos, como la discapacidad intelectual.
La paraplejía espástica hereditaria compleja presenta heterogeneidad genética, esto es, mutaciones en diferentes genes pueden causar la enfermedad. Hasta el momento se han identificado algunos de los genes cuyas mutaciones son responsables de su aparición, entre los que se encuentra un conjunto de genes que codifican para para enzimas serina-hidrolasas, como DDHD2, fosfolipasa responsable de formas complejas de paraplejia espástica hereditaria, que incluyen también discapacidad intelectual.
Una vez se identifica un gen como responsable de una enfermedad, resulta crucial determinar su función para entender los mecanismos por los que su alteración provoca la aparición o desarrollo de la enfermedad, y para plantear posibles estrategias de tratamiento.
En el caso del gen DDHD2, un estudio del The Scripps Research Institute, EEUU, revela que la proteína que codifica funciona como una de las principales hidrolasas de triglicéridos en el cerebro, lo que apunta a que la alteración del metabolismo de los triglicéridos es uno de los principales factores que contribuyen al desarrollo de paraplejia espástica hereditaria compleja.
Los investigadores generaron ratones knockout para el gen Ddhd2, es decir, que carecen del mismo, los cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas similares a los síntomas de los pacientes humanos con mutaciones en el gen DDHD2. Además, a nivel cerebral, los ratones knockout presentaban un aumento en los niveles de triglicéridos en el cerebro, así como una acumulación de gotas microscópicas de lípidos en las células nerviosas.
Los resultados indican que el sistema nervioso central tiene una ruta especializada para el metabolismo de los triglicéridos y que cuando ésta se altera se produce una acumulación de lípidos en las neuronas que desemboca en la paraplejia espástica hereditaria compleja.
Benjamín F. Cravatt, director del trabajo afirma que el descubrimiento proporciona una perspectiva de las bases bioquímicas de la paraplejia. El investigador indica que los próximos proyectos incluyen un estudio sobre cómo las gotas de triglicéridos llevan a la alteración del movimiento o cognición, así como la búsqueda de nuevas terapias que contarresten el efecto de la acumulación de triglicéridos. Además, Cravatt sugiere que la aproximación llevada a cabo por su equipo podría aplicarse al caso de otras enzimas del tipo serina-hidrolasa, cuya disfunción causa desórdenes neurológicos humanos.
Referencia: Inloes JM, et al. The hereditary spastic paraplegia-related enzyme DDHD2 is a principal brain triglyceride lipase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 29. pii: 201413706.
Fuente: http://www.scripps.edu/news/press/2014/20140929cravatt.html
Imagen: National Institute of Mental Health, NIH, EEUU
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