El hígado de los mamíferos tiene una extraordinaria capacidad regenerativa, capaz de restaurar completamente su masa y función tras una lesión o resección parcial. Una investigación liderada por investigadores de la Universidad de Barcelona ha identificado las regiones del ADN que activan la regeneración de este órgano. El estudio, publicado en la revista Cell Genomics, proporciona un mapa a escala genómica de las interacciones entre los elementos reguladores de la regeneración hepática y los genes clave implicados en este proceso. Estos resultados permiten comprender mejor los mecanismos fundamentales de la regeneración y, en el futuro, podrían tener implicaciones para el desarrollo de la medicina regenerativa.El trabajo está firmado por la investigadora Palmira Llorens-Giralt, primera autora del artículo, y las profesoras Florenci Serras y Montserrat Corominas, las tres del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB). También han participado investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Área CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).
El estudio utiliza hígado de ratón tras una resección del órgano para analizar los cambios en la cromatina, la estructura en la que se organiza el ADN dentro del núcleo de la célula, que tiene un papel clave en la regulación de la expresión génica durante la regeneración. «La resección o hepatectomía parcial es una práctica clínica habitual, tanto en la extirpación de tumores hepáticos como en los trasplantes de donante vivo, en los que se trasplanta parte del hígado a un paciente con disfunción hepática, por lo que entender cómo funciona este proceso puede ayudar a diseñar estrategias que optimicen su respuesta», explica Montserrat Corominas, que ha coordinado el estudio.
Paralelismos con el desarrollo embrionario del hígado
Para obtener una visión global y dinámica del proceso de regeneración, los investigadores han analizado múltiples datos genómicos que han permitido, entre otras cosas, comparar la regeneración con el desarrollo embrionario del hígado y detectar paralelismos entre ambos procesos. Con este enfoque, han podido demostrar que la expresión de genes clave para la regeneración está orquestada por una amplia variedad de elementos reguladores, entre ellos potenciadores -regiones de ADN que activan la expresión génica- específicos de la regeneración, pero también potenciadores del desarrollo reactivados -reutilizados desde diversas etapas del desarrollo embrionario-.
Los investigadores también han descubierto que la regeneración hepática implica la represión de potenciadores que regulan funciones metabólicas específicas del hígado, especialmente las implicadas en el metabolismo de las grasas y otros lípidos. «Esto revela que la regeneración es un proceso altamente regulado, en el que se establece una relación inversa: se priorizan estos programas de proliferación mientras que se inhiben temporalmente procesos metabólicos de alta demanda energética, como la síntesis de ácidos biliares y retinoles», subraya Palmira Llorens-Giralt.
El estudio también identifica posibles reguladores transcripcionales que orquestan la regeneración hepática: se trata de tres factores de transcripción, proteínas que regulan la actividad de los genes estimulando o reprimiendo su transcripción. Así, al inicio de la regeneración hepática, los complejos AP-1 y ATF3 serían los encargados de activar los potenciadores responsables de encender los programas transcripcionales para permitir que los hepatocitos salgan de su estado inactivo y comiencen a proliferar. En una segunda fase, esta regulación pasaría a estar dominada por NRF2.
Un puente hacia la medicina regenerativa traslacional
Uno de los aspectos más destacados de este estudio es que proporciona un mapa genómico de las interacciones potenciador-gen. Junto con la identificación de reguladores clave en la regeneración hepática temprana, esto podría ser un recurso valioso para futuras investigaciones centradas en los elementos reguladores implicados en la regeneración hepática.
Aunque se trata de un estudio de investigación básica y, por tanto, pretende comprender mejor los mecanismos fundamentales de la regeneración, sin aplicación clínica inmediata, los investigadores subrayan que puede tener implicaciones para el desarrollo de la medicina regenerativa. "Este conocimiento en profundidad es lo que permite sentar las bases de futuros avances médicos y, finalmente, traducirse en intervenciones terapéuticas específicas, como fármacos que activen potenciadores concretos o que modulen la respuesta regenerativa. Estudios como éste, por tanto, pueden servir de puente hacia la medicina regenerativa traslacional", concluyen los investigadores.
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado en 2004 especializado en cáncer, neurociencia, medicina traslacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde 73 grupos de investigación, publican más de 1.400 artículos científicos al año. El IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L'Hospitalet de Llobregat.
El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde 2018, el IDIBELL es Centro Acreditado de la Fundación Científica de la AECC (FCAECC).
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