Un acto de sabotaje determina el desarrollo embrionario de los mamíferos

El empalme alternativo es un proceso biológico fundamental que permite a las células crear muchos tipos diferentes de ARNm y proteínas a partir de un número limitado de genes. Para muchos animales, incluidos los humanos, es un proceso vital para el desarrollo de células complejas como los músculos o las neuronas.

Dada su importancia fundamental, el empalme alternativo es un proceso estrictamente regulado. Pero un nuevo estudio publicado hoy en la revista Science Advances ha evidenciado que la regulación del empalme alternativo, que casi nunca falla en las células sanas, se descontrola en un lugar inesperado: las células de un embrión recién formado.

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, descubrió el fenómeno después de crear un atlas de eventos de empalme durante el desarrollo temprano de vacas, humanos y ratones.

Descubrieron que cuando los embriones humanos son bolas de solo 8 células, expresan una gran variedad de ARNm alternativos. Tanta, que la diversidad de empalme fue la más alta jamás registrada en cualquier célula o tejido estudiado hasta la fecha. Cuando los embriones pasaron a la siguiente etapa de desarrollo, su actividad de empalme volvió a la normalidad.

Según los autores del estudio, esto evidencia que la regulación del empalme alternativo colapsa temporalmente en una etapa crucial del desarrollo conocida como activación del genoma cigótico. Esto es, cuando un embrión temprano pasa de usar proteínas y ARN maternos a fabricar los suyos propios.

El equipo cree que el nuevo fenómeno ocurre porque está programado durante el desarrollo, es decir, es un acto deliberado de sabotaje. “Creemos que esto sucede porque hay instrucciones en nuestro genoma que le dicen a algunos genes que no hagan su trabajo en esta etapa de desarrollo. Las células del embrión estropean su empalme a propósito y lo hacen por una razón funcional”, afirma el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia, autor principal del estudio.

Una pista importante de por qué falla la regulación del empalme radica en la función de las proteínas afectadas. El equipo evidenció que el fracaso de la regulación del empalme destruye las proteínas responsables de responder al daño del ADN.

“Vimos que la respuesta al daño del ADN en esta etapa de desarrollo era baja. Si bien el fracaso de la regulación del empalme no es el único factor, es en parte responsable de la destrucción de las proteínas involucradas en este mecanismo de defensa. No sabemos por qué sucede esto, pero posiblemente se deba a que la transcripción en sí conlleva un riesgo de daño al ADN. A medida que los embriones activan su genoma por primera vez y comienzan a transcribirse, puede haber compensaciones involucradas para evitar fallos en el desarrollo”, afirma la Dra. Barbara Pernaute, investigadora postdoctoral en el CRG y coautora del estudio.

Según la Dra. Pernaute, estos resultados mejoran nuestra comprensión de cómo se desarrollan los embriones durante estas primeras etapas y podrían abrir puertas para mejoras en las tecnologías de reproducción asistida.

Los hallazgos también podrían ser útiles para avanzar en los esfuerzos de investigación en la creación de células totipotentes a partir de células madre, una aspiración a largo plazo para la medicina regenerativa. Dado que estas células embrionarias tempranas son realmente células totipotentes, el conocimiento del mecanismo podría conducir a avances que utilicen ingeniería inversa para inducir la totipotencia en células madre.

“Estudios recientes llevados a cabo por otros grupos de investigación en otras partes del mundo han demostrado que la inducción artificial del mecanismo que encontramos en nuestro estudio transforma las células madre en células totipotentes. Creemos que el fracaso programado de la regulación del empalme también ocurre en otros contextos fisiológicos. Apenas estamos desglosando la importancia que tiene este mecanismo para los procesos biológicos”, concluye el Dr Irimia.