Un equipo del IDIBELL y el ICO consigue diagnosticar casos de cáncer hereditario hasta ahora indetectables

Aunque el cáncer siempre tiene un origen genético, sólo entre un 5% y un 10% de los casos son hereditarios. En estos casos, lo que se transmite de padres a hijos no es el cáncer en sí, sino una predisposición a desarrollarlo. Esta predisposición a menudo se manifiesta con diagnósticos en edades jóvenes, múltiples tumores primarios en un mismo paciente, agregación de casos dentro de una misma familia o tumores poco frecuentes.

En situaciones como esta, es vital identificar la causa de la predisposición hereditaria al cáncer para articular programas de prevención, detección precoz y, en ocasiones, tratamiento oncológico de precisión para las familias afectadas. De esta manera, se pueden monitorizar de cerca los miembros de la familia portadores, y hacerles un seguimiento estrecho en previsión de la probable aparición de los tipos de tumores asociados a la alteración genética correspondiente. Ahora bien, actualmente, las pruebas genéticas permiten identificar la causa hereditaria del cáncer sólo en aproximadamente un 11% de las familias con sospecha clínica. Esto deja a casi el 90% de personas sin una explicación clara, y obliga a basar el seguimiento médico únicamente en los antecedentes personales y familiares.

En este contexto, dos estudios independientes pero complementarios liderados por la Dra. Laura Valle y la Dra. Conxi Lázaro, respectivamente, investigadoras principales del Programa de Cáncer Hereditario del ICO-IDIBELL – en los que también han participado miembros de diversas instituciones europeas en el primero, y la Unidad de Bioinformática para la Oncología de Precisión del ICO en el segundo – han permitido identificar mutaciones que hasta ahora habían pasado desapercibidas en el diagnóstico genético de rutina.

Dar respuestas para reducir la incertidumbre: el éxito del estudio genómico completo

El primer gran hito se ha alcanzado dentro del proyecto europeo Solve-RD, enfocado a resolver casos no diagnosticados de enfermedades minoritarias. El proyecto, financiado por la Comisión Europea, está integrado por seis redes europeas de referencia en diferentes enfermedades minoritarias, entre las que se incluye ERN GENTURIS, dedicada al cáncer hereditario, y de la que forma parte el grupo de investigación en Cáncer Hereditario del IDIBELL-ICO. La participación en este consorcio europeo se alinea perfectamente con REMMA Bellvitge, el programa de investigación en enfermedades minoritarias del adulto de Bellvitge, como los síndromes de cáncer hereditario, que busca garantizar soluciones innovadoras y respuestas para pacientes que a menudo quedan desatendidos.

El equipo del IDIBELL-ICO dirigido por la Dra. Laura Valle, junto con el de la Dra. Carla Oliveira del i3S-IPATIMUP de Portugal, ha liderado el proyecto reanalizando los casos de 98 pacientes sin diagnóstico genético pero con una sospecha clarísima de cáncer hereditario. La mayoría de pacientes eran adultos jóvenes (una media de edad de 23 años), con múltiples cánceres primarios en diversos órganos, o con poliposis gastrointestinal en edad temprana. En todos ellos, se realizó una secuenciación del genoma completo para intentar identificar variantes genéticas que no se habían detectado antes, o bien porque se encontraban en regiones del genoma no estudiadas, o bien porque estaban presentes sólo en algunos tejidos y, en menor medida, en células sanguíneas, y habían escapado al test genético inicial.

Los resultados del estudio, publicados en JCO Precision Oncology, muestran que, gracias al reanálisis de los datos de los pacientes, el diagnóstico se ha incrementado en un 6%. «Aumentar el rendimiento diagnóstico tiene un impacto muy relevante, especialmente para los pacientes y las familias que finalmente reciben un diagnóstico genético concluyente. Cada nuevo diagnóstico genético permite ofrecer un manejo clínico personalizado, basado en los riesgos específicos asociados a cada gen. Esto se traduce en medidas de prevención, detección precoz y tratamientos más precisos, además de facilitar el estudio genético de los familiares de los pacientes», explica la Dra. Valle, también investigadora del CIBERONC. «Dar respuestas es reducir la incertidumbre y mejorar el manejo clínico de los portadores; es dar vida, y tiene un valor incalculable«.

GRIDSS: tecnología propia para revelar mutaciones ocultas

Complementando este estudio, el grupo de Cáncer Hereditario del IDIBELL-ICO continúa trabajando para mejorar la estrategia diagnóstica de casos de cáncer hereditario no resueltos. Una manera de hacerlo es optimizando las herramientas bioinformáticas actuales, como ha sido el caso de un segundo estudio liderado por la Dra. Conxi Lázaro y publicado en la revista European Journal of Human Genetics.

El grupo de la Dra. Lázaro ha analizado cerca de 10.000 personas con sospecha de cáncer hereditario, centrándose específicamente en un tipo de alteraciones del ADN – variantes estructurales de tamaño intermedio – que a menudo pasan desapercibidas a pesar de poder tener un papel clave en el desarrollo de tumores. Adaptando la herramienta bioinformática GRIDSS, han desarrollado una estrategia propia para resolver el diagnóstico de ocho familias con predisposición a tumores de mama, ovario, colon y próstata. «Lo hemos hecho aprovechando los mismos datos de secuenciación que ya se generan en el diagnóstico clínico«, explican Elisabet Munté y Paula Rofes, primeras autoras del estudio. «Esto quiere decir que no hay que hacer nuevas pruebas de manera sistemática, sino que basta con analizar, de otra manera, la información que ya tenemos«.

Además, la metodología desarrollada es fácilmente aplicable a otros laboratorios y no requiere cambios importantes en la práctica clínica, lo que podría contribuir a una medicina más precisa, preventiva y accesible.