El cáncer es una enfermedad dinámica, que va cambiando y evolucionando, por su propia naturaleza y como consecuencia de los distintos tratamientos que se le aplican para combatirlo. Entender y comprender cómo es esta evolución es una información clave que ayuda en la toma de decisiones clínicas. Tradicionalmente ha sido prácticamente imposible entender esta evolución ya que no es una práctica común biopsiar repetidamente a los pacientes, al ser un procedimiento invasivo y dificultoso. Por eso, en los últimos años se está desarrollando una nueva herramienta: la biopsia líquida. A través de un análisis de sangre es posible detectar el ADN tumoral circulante y así conocer de forma más precisa todas las características moleculares del tumor.
Un estudio cuyo primer autor es el Dr. César Serrano, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncólogo en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, que forman parte del Campus Vall d’Hebron, profundiza en la utilidad de esta biopsia líquida para el manejo del tumor del estroma gastrointestinal, también conocido como GIST por sus siglas en inglés. Los resultados de este estudio acaban de ser presentados en el marco del congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), que se está celebrando del 3 al 7 de junio en Chicago (EE.UU.). La propia organización de ASCO lo ha destacado además como uno de los más interesantes presentados en esta edición.
Analizar el ADN tumoral circulante para conocer la evolución
El trabajo del Dr. César Serrano ha aprovechado los datos extraídos del estudio de fase III VOYAGER, que comparaba los resultados conseguidos por avapritinib con los de regorafenib, ambos inhibidores tirosina quinasa, en el contexto de pacientes con GIST avanzado y con mutaciones en KIT o PDGFRA. “Aunque no se cumplió con el criterio principal del estudio, ya que ambos fármacos presentaron una actividad muy similar, hemos explotado todos los datos recabados para validar la utilidad del análisis del ADN tumoral circulante en plasma a través de la biopsia líquida”, explica el Dr. César Serrano, quien señala como uno de los obstáculos en el estudio de la enfermedad es precisamente que, al ser un tumor raro, es difícil poder contar con series grandes de pacientes, y que en este estudio VOYAGER participaron 476, una cifra más que considerable.
Una de las conclusiones que se extrajo en este estudio es que la biopsia líquida es, efectivamente, una herramienta válida para el manejo del GIST, ya que a través del análisis del ADN tumoral circulante fue posible identificar mutaciones en hasta el 86% de los pacientes. “La secuenciación de plasma detecta ADN tumoral circulante en la mayoría de los pacientes con GIST avanzados y resistentes a inhibidores tirosina quinasa. Además también nos permite comprender la heterogeneidad de las mutaciones de KIT”, añade el Dr. Serrano.
Historia molecular de la enfermedad
El hecho de que el GIST sea una enfermedad poco frecuente ha dificultado mucho su estudio. Tanto es así que la mayoría de las investigaciones sobre este tumor se han realizado en pacientes en fases recientes de la enfermedad o que habían recibido pocos tratamientos. “Esto significa que no conocíamos exactamente cómo evoluciona este tumor, ya que tanto el desarrollo como la exposición a tratamientos generan mutaciones que pueden ser fundamentales para las resistencias a los fármacos”, apunta el Dr. César Serrano.
Este estudio que se ha presentado en ASCO es el primero que define a nivel molecular qué sucede con esta enfermedad, apoyándose en el análisis del ADN tumoral circulante. Esto ha servido para ver cuáles eran las mutaciones prevalentes, y también para identificar nuevas mutaciones no descritas hasta ahora. “Así, de todas las mutaciones que hemos sido capaces de determinar gracias a la biopsia líquida, un 25% eran nuevas. Y también nos ha servido para ver que hasta un 17% de los pacientes tenían cuatro o más mutaciones, lo cual es una complejidad considerable”, añade el Dr. Serrano.
Uso de pronóstico de la biopsia líquida
El GIST, un tipo de sarcoma, es un tumor infrecuente, lo que condiciona la dificultad de llevar a cabo estudios clínicos y encontrar fármacos activos. Esto repercute en el pronóstico de los pacientes. Hasta el 85% presentan una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en el PDGFRA, por lo que ambos se convirtieron en una diana ideal para el desarrollo de nuevos tratamientos.
La aparición de imatinib a principios del siglo xxi revolucionó el tratamiento, ya que los pacientes con GIST metastásico o irresecable pasaron de tener un cáncer uniformemente letal a padecer una enfermedad manejable, con respuestas duraderas y una mejor supervivencia general. Posteriormente se han ido desarrollando nuevos inhibidores tirosina quinasa, con resultados diferentes en función de las mutaciones que presentaban los pacientes. “A pesar del desarrollo de estos nuevos tratamientos, seguíamos sin disponer de biomarcadores que nos sirvieran para guiar la decisión clínica por uno u otro. Con nuestro estudio hemos demostrado que la biopsia líquida puede ser una herramienta valiosa, como mínimo identificando los pacientes que no se benefician de algunos de estos tratamientos”, finaliza explicando el Dr. César Serrano. Así, en su estudio el Dr. Serrano y su equipo descubrieron, por ejemplo, que la identificación de mutaciones en el dominio de unión al ATP en KIT se correlaciona negativamente con la actividad de avapritinib; o que cuando no se detectan mutaciones en el plasma el pronóstico del paciente es mejor.
Referencia:
Cesar Serrano, Sebastian Bauer, David Gómez-Peregrina, Yoon-Koo Kang, Robin L.Jones, Piotr Rutkowski, Olivier Mir, Michael C. Heinrich, William D. Tap, KateNewberry, Alexandra Grassian, Stephen G. Miller, Hongliang Shi, Patrick Schöffski,Maria A. Pantaleo, Margaret von Mehren, Jonathan C. Trent, Suzanne George. “Circulating tumor DNA (ctDNA) analyses of the phase III VOYAGER trial: KITmutational landscape and outcomes in patients with advanced gastrointestinalstromal tumor (GIST)”. ASCO Annual Meeting. 2022. https://meetinglibrary.asco.org/record/209244/abstract
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