Un estudio internacional en el que ha participado el Dr. César Serrano, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) sugiere que secuenciar el ADN circulante tumoral (ADNct) en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado que progresa o es intolerante al tratamiento convencional, podría servir para ofrecer al paciente el tratamiento más indicado según su perfil mutacional. Los resultados de este estudio se han publicado en la revista Nature Medicine.

Biopsia líquida

La biopsia líquida es una prueba no invasiva que se basa en analizar una muestra de sangre, orina u otro líquido corporal con el objetivo de hallar fracciones de ADN de las células tumorales que circulan en estos líquidos corporales, lo que se conoce como el ADN tumoral circulante (ADNct).

“La secuenciación del ADNct permite un análisis de las mutaciones que presenta el tumor que podrían ayudar a la toma de decisiones clínicas” explica el Dr. César Serrano

El trabajo se basa en el estudio retrospectivo de los datos revelados por el ensayo clínico de fase3 INTRIGUE, un ensayo de segunda línea en pacientes con GIST que compara el tratamiento habitual (sunitinib) con ripretinib. Este estudio fue negativo ya que ripretinib no fue superior a sunitinib aunque la actividad era muy similar y el fármaco fue bien tolerado por los pacientes.

“Para comprender por qué este ensayo no había funcionado decidimos analizar el perfil molecular de los pacientes gracias a las muestras de biopsia líquida que se habían tomado en el ensayo para analizar si la actividad de estos dos fármacos era diferente según el tipo de mutaciones de resistencia que habían adquirido los tumores” explica el Dr. César Serrano.

Los investigadores comprobaron que sunitinib obtenía mejores resultados en pacientes con GIST que presentaban mutaciones en el exón 13/14 del gen KIT, una zona del genoma conocida como dominio de unión del ATP mientras que ripretinib era muy potente en pacientes con mutaciones en el exón 17/18, en el dominio de activación.

La supervivencia libre de progresión en pacientes con mutaciones en el dominio de activación tratados con ripretinib fue de14,2 meses frente a los 1,5 meses en los que habían sido tratados con sunitinib.

“Hemos conseguido una herramienta para diferenciar mediante biopsia líquida estas dos subpoblaciones moleculares y poder seleccionar qué tratamiento es el más indicado para cada una de ellas”

Los resultados de este trabajo han servido para iniciar el ensayo clínico multicéntrico internacional de fase 3 INSIGHT del cual el Dr. César Serrano forma parte del comité directivo, en el que se seleccionarán mediante biopsia líquida los pacientes con GIST que tienen mutaciones de resistencia en el dominio de activación de KIT y se tratarán de forma aleatoria con ripretinib y sunitinib

“Se trata de la primera vez que estamos utilizando la biopsia líquida para guiar el tratamiento de los pacientes” afirma el Dr. César Serrano. Los resultados de este estudio que se han publicado en la revista Nature Medicine se suman a los del artículo publicado por Serrano et al en Annals of Oncology en el que por primera vez se demostraba que el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) en sangre de pacientes con GIST es capaz de predecir la respuesta y resistencia a fármacos en base su perfil mutacional. Ambos trabajos abren la puerta al uso de la biopsia líquida en el manejo de la enfermedad en pacientes con GIST de forma que, una vez validados los resultados, contemos con una nueva herramienta “que va a permitirnos predecir la respuesta de los pacientes a diferentes fármacos y también seleccionar a los pacientes y decidir qué tratamiento va a ser más beneficioso para ellos” concluye el Dr. Serrano.

Referencias

Heinrich, M.C., Jones, R.L., George, S. et al. Ripretinib versus sunitinib in gastrointestinal stromal tumor: ctDNA biomarker analysis of the phase 3 INTRIGUE trial. Nat Med ( Jan 2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02734-5

Serrano C, Bauer S, Gómez-Peregrina D, Kang YK, Jones RL, Rutkowski P, Mir O, Heinrich MC, Tap WD, Newberry K, Grassian A, Shi H, Bialick S, Schöffski P, Pantaleo MA, von Mehren M, Trent JC, George S. Circulating tumor DNA analysis of the phase III VOYAGER trial: KIT mutational landscape and outcomes in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib or regorafenib. Ann Oncol. 2023 Jul;34(7):615-625.

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