El tratamiento con deferiprona en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana que no han recibido todavía tratamiento con levodopa ni con otros medicamentos dopaminérgicos, no aporta beneficio clínico y, por el contrario, se ha asociado a un empeoramiento de los síntomas motores. Así concluye un estudio internacional llevado a cabo por el consorcio FAIRPARK-II, que ha contado con la participación de Yaroslau Compta, investigador del grupo Enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos del movimiento: investigación clínica y experimental del IDIBAPS, así como Jaume Kulisevski del Instituto de investigación del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo y Dolores Vilas del Hospital Germans Trias i Pujol. El trabajo, coordinado por Compta a nivel estatal, se ha publicado en la revista The New England Journal Of Medicine, acompañado de una editorial sobre el tema.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a millones de personas en todo el mundo y se caracteriza por la pérdida de las neuronas que producen dopamina, una molécula cerebral fundamental para el control de los movimientos normales del cuerpo. Existen diversos medicamentos que permiten suplementar la falta de dopamina en estos pacientes y que ayudan a mejorar los síntomas. Sin embargo, estos fármacos no evitan la pérdida de neuronas ni la progresión de la enfermedad.
La acumulación anormal de hierro en el cerebro es una de las características del Parkinson. El exceso de esta substancia se ha asociado con la pérdida de neuronas productoras de dopamina. Por ello, reducir el exceso de hierro constituye uno de los objetivos de los investigadores. Sin embargo, este mineral desempeña un papel importante en muchos procesos biológicos necesarios para el normal funcionamiento del cuerpo, entre ellos la producción de dopamina. Es decir, el hierro puede tener efectos tanto beneficiosos como dañinos para el organismo.
La depeferidona es un fármaco que tiene la habilidad de eliminar el exceso de hierro en las zonas donde se acumula de forma anómala, redistribuyéndolo a otras que lo necesitan. Esta molécula se ha empleado, desde hace tiempo, para tratar la sobrecarga de hierro que aparece tras múltiples transfusiones en una enfermedad de la sangre llamada talasemia.
Datos aparentemente contradictorios
Dos ensayos clínicos previos en los que participaron 40 y 22 pacientes con enfermedad de Parkinson de diagnóstico reciente sugirieron que la deferiprona añadida al tratamiento con medicamentos que suplementan a la dopamina, como la L-DOPA, no solo reducía el acúmulo de hierro en el cerebro, sino que podía mejorar la discapacidad motora.
En el estudio FAIRPARK-II, liderado por David Devos en el Hospital Universitario de Lille, Francia, los investigadores analizaron datos de 372 pacientes con Parkinson de diagnóstico reciente —cuando la cantidad de neuronas productoras de dopamina aún está conservada— y aun sin tratamiento de suplementación de dopamina, procedentes de 23 centros médicos europeos, entre los cuales están Sant Pau y el Clínic de Barcelona.
El objetivo era comprobar si la deferiprona podía ser de utilidad para enlentecer la progresión del Parkinson. Para su sorpresa, los resultados demostraron que, a las 36 semanas de seguimiento, los participantes que habían recibido este tratamiento tenían peores puntuaciones en las escalas que miden los síntomas de la enfermedad respecto a los que habían recibido placebo. Es decir, los pacientes del grupo control habían empeorado, pero los del grupo que recibió la deferiprona aún más.
Estos hallazgos contrastan de forma llamativa con los resultados de otros 4 ensayos clínicos independientes previos, donde el empeoramiento de los síntomas no se observó al administrar la deferiprona. Los investigadores creen que la clave podría estar en la suplementación con dopamina, por lo que ahora será necesario hacer nuevos estudios de combinación para revisar los efectos en fases iniciales de la enfermedad. De momento, se mantiene la hipótesis de que, a la larga, la reducción del hierro es beneficiosa para frenar la evolución de la enfermedad.
"Con este ensayo hemos aprendido que si bien, por un lado, la acumulación de hierro en las neuronas puede ser deleterio, por otro, su aumento en la sustancia negra podría ser también una manera de compensar la falta de dopamina", explica Compta. “Por tanto, nos planteamos, a la vista de que los ensayos previos donde no estaba excluida la terapia dopaminérgica, los pacientes no empeoraron con deferiprona, que un ensayo clínico donde se combinen ambas terapias podría eliminar la variable de confusión del déficit dopaminérgico y permitir evaluar de forma adecuada el potencial de la deferidona para modificar la evolución de la enfermedad. Este es el siguiente paso que se plantea dar desde el consorcio FAIRPARK liderado por Devos.”
La posible explicación a la paradoja
Cuando alguien recibe el diagnóstico de Parkinson ya se han perdido en torno al 70% de las neuronas que producen dopamina en el cerebro. Por tanto, las neuronas supervivientes tienen una sobrecarga de trabajo para mantener los niveles necesarios de dopamina que facilitan la movilidad de la persona. Como se ha mencionado, el hierro tiene funciones importantes en el organismo, y una de ellas es como cofactor de la enzima tirosina-hidroxilasa, fundamental para la producción de dopamina. Por tanto, podría ser que en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson el hierro en realidad ayude a las neuronas a mantener la producción de dopamina, solo volviéndose tóxica en fases posteriores. Así pues, la eliminación de hierro con fármacos como la deferiprona en fases iniciales de la enfermedad podría explicar el empeoramiento de los pacientes al empeorar la producción de dopamina, mientras que la deferiprona podría evitar los efectos nocivos del hierro en fases posteriores, en consonancia con los ensayos clínicos previos.
Por otra parte, la Levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y no precisa de la tirosina-hidroxilasa para convertirse en dopamina, reponiendo rápidamente los niveles de dopamina, facilitando la movilidad de la persona y esquivando, por tanto, el efecto negativo de la deferiprona sobre la tirosina-hidroxilasa. En consecuencia, la hipótesis es que en los pacientes tratados con Levodopa solo se verían los efectos positivos de la deferiprona a través de la reducción de los niveles perjudiciales de hierro acumulado, pero no su efecto negativo sobre la producción de dopamina.
Imagen: Yaroslau Compta, coordinador estatal del estudio e investigador del grupo IDIBAPS Enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos del movimiento: investigación clínica y experimental.
Artículo de referencia
Devos D, Labreuche J, Rascol O, Corvol JC, Duhamel A, Guyon Delannoy P, Poewe W, Compta Y, Pavese N, Růžička E, Dušek P, Post B, Bloem BR, Berg D, Maetzler W, Otto M, Habert MO, Lehericy S, Ferreira J, Dodel R, Tranchant C, Eusebio A, Thobois S, Marques AR, Meissner WG, Ory-Magne F, Walter U, de Bie RMA, Gago M, Vilas D, Kulisevsky J, Januario C, Coelho MVS, Behnke S, Worth P, Seppi K, Ouk T, Potey C, Leclercq C, Viard R, Kuchcinski G, Lopes R, Pruvo JP, Pigny P, Garçon G, Simonin O, Carpentier J, Rolland AS, Nyholm D, Scherfler C, Mangin JF, Chupin M, Bordet R, Dexter DT, Fradette C, Spino M, Tricta F, Ayton S, Bush AI, Devedjian JC, Duce JA, Cabantchik I, Defebvre L, Deplanque D, Moreau C; FAIRPARK-II Study Group. Trial of Deferiprone in Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2022 Dec 1;387(22):2045-2055.
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