Entre el 7 y el 15% de los tumores presentan mutaciones en el gen BRAF muy frecuentemente en la posición V600. Esta mutación se observa en diversos tipos de cáncer incluida la leucemia de células pilosas, melanoma, cáncer papilar de tiroides, cáncer de ovario, colangiocarcinoma, mieloma múltiple y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
“Las mutaciones BRAFV600E también se observan en casos poco frecuentes de cáncer como gliomas, sarcomas, cáncer gástrico y esofágico, cáncer neuroendocrino, y cáncer ampular, entre otros” explica la Dra. Elena Élez, jefa del Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y coautora del estudio.
Combinación dabrafenib más trametinib
La combinación de los fármacos dabrafenib y trametinib bloquea una vía oncogénica inhibiendo el crecimiento y la supervivencia de las células con la mutación BRAFV600E y mejora la actividad antitumoral en comparación con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia. Esta terapia combinada está aprobada para melanoma metastásico, melanoma en tratamiento adyuvante, cánceres de pulmón de células no pequeñas y cáncer de tiroides anaplásico.
“Sin embargo, sigue existiendo una necesidad insatisfecha de tratamiento de cánceres poco frecuentes en adultos con mutaciones BRAFV600E en los que las opciones de tratamiento son limitadas o no efectivas. Estos tumores conducen una mortalidad significativa en entornos refractarios” afirma la Dra. Élez.
El estudio ROAR fue diseñado para evaluar la actividad y seguridad de dabrafenib más trametinib en pacientes con cánceres poco frecuentes con mutación BRAFV600E y sin opciones de tratamiento desde un enfoque agnóstico.
El tratamiento agnóstico del tumor es una terapia farmacológica que se usa para tratar cualquier tipo de cáncer, independientemente del lugar del cuerpo donde se ha iniciado o del tipo de tejido a partir del cual se ha desarrollado pero que comparten una alteración molecular muy específica contra la que se dirige el tratamiento. En este caso, la mutación BRAFV600E.
En el ensayo participaron 206 pacientes con cánceres poco frecuentes avanzados con mutaciones en BRAFV600E que habían recibido tratamiento previo. Se dividieron en ocho cohortes según el tipo de tumor: carcinoma anaplásico de tiroides, cáncer del tracto biliar, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma del intestino delgado, glioma de bajo grado o alto grado, leucemia de células pilosas, y mieloma múltiple. La tasa de respuesta fue superior al 50% en todas las cohortes excepto en los pacientes leucemia de células pilosas que fue del 33%. La cohorte de pacientes con GIST únicamente incluyó un paciente que presentó estabilidad de la enfermedad durante los 30 meses de seguimiento.
Se observaron respuestas duraderas y clínicamente significativas en neoplasias malignas sólidas y hematológicas con un perfil de seguridad aceptable. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron pirexia, fatiga, escalofríos, náuseas y sarpullido.
“La alentadora actividad agnóstica tumoral de dabrafenib más trametinib lo convierte en un enfoque prometedor en pacientes con cánceres poco frecuentes avanzados con mutación BRAFV600E” afirma la Dra. Élez.
De hecho, los resultados del estudio ROAR han respaldado la aprobación en Estados Unidos de esta combinación farmacológica como opción terapéutica en pacientes con tumores sólidos poco frecuentes avanzados con mutaciones en BRAFV600E.
“En la práctica clínica, identificar las mutaciones BRAFV600E puede ayudar a mejorar los resultados al proporcionar una opción de tratamiento dirigida para pacientes con cánceres poco frecuentes y opciones de tratamiento limitadas” explica la Dra. Elena Élez. “Además, las determinaciones genómicas y los perfiles tumorales deben introducirse en las primeras etapas del plan de tratamiento para identificar rápidamente a los pacientes que pueden ser elegibles para este tratamiento”
El siguiente paso de la investigación es evaluar el tratamiento combinado con dabrafenib más trametinib en pacientes con cánceres con mutación BRAFV600E en líneas más precoces de tratamiento.
Referencia
Vivek Subbiah, Robert J. Kreitman, Zev A. Wainberg, Anas Gazzah, Ulrik Lassen, Alexander Stein, Patrick Y. Wen, Sascha Dietrich, Maja J.A. de Jonge, Jean-Yves Blay , Antoine Italiano, Kan Yonemori, Daniel C. Cho, Filip Y F L de Vos, Philippe Moreau , Elena Elez Fernandez, Jan H. M. Schellens, Christoph C. Zielinski, Suman Redhu, Aislyn Boran, Vanessa Q. Passos, Palanichamy Ilankumaran, Yung-Jue Bang. Tumor-agnostic efficacy and safety of dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated 2 rare cancers: ROAR basket Study. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02321-8.
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