Un estudio dirigido por el Dr. Joan Seoane, director de Investigación Traslacional y Preclínica del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y profesor ICREA, publicado en la revista Nature Communications, ha demostrado que las células del sistema inmune presentes en el líquido cefalorraquídeo recapitulan las características de las células que se encuentran en las metástasis cerebrales. Por lo tanto, el estudio de estas células permite establecer biomarcadores de respuesta al tratamiento con inmunoterapia.

Los inhibidores del punto de control inmune (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) son un tratamiento de inmunoterapia que está demostrando eficacia para controlar algunos tumores de pulmón y melanoma –se calcula que entre un 30 y un 40% de los tumores– porque son tumores con muchos antígenos. Estos dos tipos de cáncer, junto con el de mama, tienen una gran tendencia a generar metástasis cerebrales. “El problema es que estas nuevas lesiones pueden ser muy distintas del tumor primario y comportarse de una manera diferente ante los tratamientos de inmunoterapia. La ubicación anatómica de estas lesiones limita el acceso al material tumoral para caracterizar el fenotipo inmunológico y nosotros nos planteamos si era posible lograr esto con el análisis del líquido cefalorraquídeo”, explica el Dr. Joan Seoane.

La presencia de células T en tumores es un marcador que puede dar información sobre si el tumor es susceptible de responder a un tratamiento con inmunoterapia (anti-PD1/PD-L1). Con este estudio se pretendía analizar si con un método no invasivo, como el análisis del líquido cefalorraquídeo, se podría detectar este marcador sin necesidad de realizar una biopsia del tumor en el cerebro.

El Dr. Seoane y su equipo analizaron las muestras de 48 pacientes con metástasis cerebrales, que fueron obtenidas tanto en el Hospital Universitario Vall d’Hebron gracias a la participación del Servicio de Neurocirugía, como en el Hospital Clínic de Barcelona. En esta ocasión lo que se analizó fueron las células del sistema inmune que se encontraban en las metástasis cerebrales. En paralelo, se analizaron las células del sistema inmune presentes en el líquido cefalorraquídeo. “Necesitábamos saber qué tipos de células había en el líquido cefalorraquídeo y compararlas con las obtenidas de las lesiones metastásicas. Si los resultados eran similares, significaba que habíamos desarrollado un método no invasivo que nos permitiría predecir la respuesta a los tratamientos de inmunoterapia”, apunta el Dr. Joan Seoane.

De esta forma se realizó un estudio de todas las células del sistema inmune que se encontraban tanto en las lesiones cerebrales como en el líquido cefalorraquídeo obtenido en diferentes momentos del tratamiento. En la realización de este trabajo resultó fundamental la colaboración con el grupo Genómica de Células Individuales del CNAG-CRG liderado por Holger Heyn, donde se aplicó la tecnología de última generación scRNA-seq para realizar la secuenciación transcriptómica individualizada de unas 6.000 células. “La secuenciación transcriptómica individualizada proporciona una alta resolución sin precedentes para la detección y el seguimiento de varios tipos de enfermedades. La identificación de los clones de células T tanto en la metástasis como en la biopsia líquida es de particular interés. Demostramos que la secuenciación del receptor de células T proporciona un código de barras celular que puede evaluarse fuera del tumor, lo que abre nuevas vías para la detección del cáncer de forma más sistemática", explica Holger Heyn, jefe de grupo en el CNAG-CRG y coautor del estudio.

“Pudimos comprobar de esta forma que las células del sistema inmune obtenidas de las muestras de líquido cefalorraquídeo eran muy parecidas a las células del sistema inmune obtenidas de las lesiones del tumor cerebral”, comenta el Dr. Seoane, quien añade que así se demostraba que esta nueva biopsia líquida sería una herramienta válida para guiar en la toma de decisiones sobre los tratamientos de inmunoterapia en este tipo de pacientes.

Además, a través de la secuencia de los receptores de las células T, hemos podido ver, con el análisis del líquido cefalorraquídeo, cuáles son las células T que reconocen el tumor y cuáles son las que están actuando en función del tratamiento. “Cada una de las células del sistema inmune tiene una secuencia única que reconoce un antígeno tumoral concreto. Cuando esto sucede se activan y comienzan a proliferar. En nuestros análisis hemos podido ver esa secuencia única en varias células, lo que indicaría esta proliferación y ayudaría a entender la evolución de la enfermedad en diferentes momentos”, concluye el Dr. Seoane.

Heterogeneidad tumoral

Uno de los grandes retos en el tratamiento del cáncer, especialmente de los tumores cerebrales, es su gran heterogeneidad. No solo se produce una gran variedad entre los tumores de distintos pacientes, sino que las células que forman un mismo tumor pueden ser diferentes y, por tanto, tener diferente sensibilidad a los tratamientos. “A todo esto se añade una tercera variable. Y es que existe además no solo una gran diferencia entre el tumor primario y las diferentes lesiones metastásicas, sino incluso entre las propias lesiones. Esta heterogeneidad hace que sea más complejo el manejo de los pacientes”, comenta el Dr. Joan Seoane.

Las lesiones extracraneales suelen tener un mejor pronóstico que las metástasis cerebrales. “Estas últimas suelen ser las más agresivas y mortales y por tanto nos interesa hacerles un seguimiento más intensivo. Sin embargo, su ubicación dificulta su caracterización. Ahora, con la aplicación del análisis del líquido cefalorraquídeo podemos ayudar a superar esta dificultad”, apunta el Dr. Seoane, quien además añade como el trabajo realizado ha permitido hacer un análisis longitudinal de la evolución de las metástasis y ver cómo evolucionan a diferentes tratamientos.

Este trabajo de investigación se ha llevado a cabo gracias a la financiación de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y la Sociedad Española de Loterías y Apuestas del Estado (SELAE) y en él ha participado el Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI), que funciona gracias al apoyo de la Fundación BBVA.

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