Investigadores de la Universidad de Helsinki, la Universidad de Finlandia Oriental y la Universidad de Münster han encontrado que la expresión del receptor TIE2 en células del endotelio arterial tiene un efecto protector contra la aterosclerosis en modelos animales. Sus resultados, publicados en la revista Nature Cardiovascular Research el pasado 13 de marzo, ayudan a comprender mejor los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de diferentes enfermedades cardiovasculares.
La aterosclerosis es una condición que provoca el estrechamiento progresivo de los vasos sanguíneos y que está caracterizada por una acumulación anormal de lípidos y células sanguíneas en las paredes arteriales. Diferentes estudios han demostrado que la acumulación de linfocitos T y macrófagos en la placa aterosclerótica provoca, además, una inflamación crónica en las zonas afectadas que promueve la progresión de la enfermedad. Sin embargo, todavía no se conocen todos los mecanismos asociados al sistema inmunitario que están implicados en el desarrollo de la aterosclerosis.
Las variantes en TEK, relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de las arterias coronarias
Con el objetivo de mejorar el conocimiento de los mecanismos genéticos e inflamatorios implicados en el desarrollo de la aterosclerosis, el equipo de investigadores analizó datos del genoma obtenidos del Portal del Conocimiento de Enfermedades Cardiovasculares (CVDKP, por sus siglas en inglés). Este portal, que forma parte de un proyecto del Broad Institute, la Universidad de Michigan, la Universidad de Oxford, y otras instituciones de todo el mundo, reúne datos cardiovasculares, genómicos y epigenómicos de más de 1,5 millones de personas.
Tras un primer análisis de los datos de las más de 1,5 millones de personas del CVDKP, los autores encontraron que las variantes genéticas que afectan a la expresión de TEK están relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de las arterias coronarias. El desarrollo de esta enfermedad está estrechamente relacionado con la aparición de aterosclerosis.
El gen TEK, ubicado en el cromosoma 9, codifica para TIE2, un receptor de membrana presente en las células del endotelio arterial que forma parte de la vía de señalización angioproteína-TIE. Esta vía molecular está involucrada en el desarrollo cardiovascular embrionario y participa en la remodelación vascular durante la inflamación, la angiogénesis tumoral y la metástasis.
Anteriores estudios ya habían relacionado la expresión de otros receptores que participan en la vía angioproteína-TIE, como TIE1, con la formación de placas ateroscleróticas. Sin embargo, hasta ahora, se desconocía el papel de TIE2 en la aterosclerosis
La actividad de TEK es protectora frente a la aterosclerosis
Para determinar los efectos de TEK sobre la aterosclerosis, el equipo de investigadores eliminó ambas copias del gen en modelos animales murinos con hipercolesterolemia y observó si se formaban placas ateroscleróticas en sus arterias. Los resultados demostraron que el déficit de TIE2 en ratones promueve la aparición de aterosclerosis. Esto indica que la actividad de TEK es protectora frente al desarrollo de placas ateroscleróticas.
Para comprobar el efecto combinado del déficit en los receptores TIE1 y TIE2, el equipo generó, además, ratones mutantes con ambos genes afectados. Los autores observaron que los ratones con déficit en ambos receptores presentan un desarrollo de placas ateroscleróticas similar al que ocurre en ratones con déficit en TIE2. “Nuestros resultados respaldan el concepto de que los dos receptores Tie endoteliales funcionan de manera opuesta durante la aterosclerosis y que, de los dos, TIE2 es el receptor dominante en el desarrollo de la aterosclerosis”, explican los investigadores en el estudio.
En un siguiente paso del estudio, los autores examinaron las diferentes células del endotelio arterial de las aortas de los ratones modelo con las dos copias de TEK delecionadas. El análisis reveló que los ratones mutados presentan una mayor acumulación de células inmunitarias en sus vasos sanguíneos que los ratones con ambas copias funcionales de TEK. Además, el equipo observó que los macrófagos que se encuentran acumulados en los vasos sanguíneos de los ratones deficientes en el receptor TIE2 presentan perfiles de expresión génica asociados a niveles altos de adhesión de los linfocitos.
En resumen, este estudio aporta nueva información sobre los procesos y vías moleculares relacionados con el desarrollo de la aterosclerosis, a la vez que proporciona posibles dianas terapéuticas para combatir la inflamación crónica en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Futuras investigaciones servirán para evaluar los posibles beneficios de la modulación de los receptores TIE en pacientes con aterosclerosis.
Rubén Megía González, Genotipia
Imagen: La aterosclerosis se caracteriza por la acumulación anormal de lípidos y células sanguíneas en las paredes arteriales, lo que lleva a un estrechamiento progresivo de los vasos sanguíneos. Imagen: Science Photo Library, vía canva.
Artículo original: Anisimov, A., et al. The angiopoietin receptor Tie2 is atheroprotective in arterial endothelium. Nat Cardiovasc Res. 2023 Mar;2, 307–321. doi:https://doi.org/10.1038/s44161-023-00224-y
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