Investigan un nuevo mecanismo de neurotoxicidad mediado por ARN pequeños en la enfermedad de Huntington

Un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Barcelona, el Centro de Regulación Genómica y Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer demuestra el papel patogénico del ARN en el desarrollo de la enfermedad de Huntington y ofrece una nueva vía para investigar tratamientos para la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por una expansión de trinucleótidos CAG en el gen HTT que codifica para la proteína huntingtina. En presencia de esta expansión, la proteína huntingtina resultante es más larga de lo normal, lo que tiene varias consecuencias: en primer lugar, se induce su degradación en fragmentos más pequeños que resultan tóxicos para la célula y, en segundo lugar, no se produce suficiente proteína HTT normal. A nivel clínico, los pacientes con enfermedad de Huntington presentan alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas.

En paralelo a los estudios sobre la proteína huntingtina mutada, recientemente, se han descrito otros mecanismos, basados en ARN, que también intervienen en la patología de la enfermedad. Por ejemplo, la generación de fragmentos repetitivos de ARN derivados de la expansión de trinucleótidos CAG puede resultar perjudicial para las células. Además, se han detectado cambios en los niveles de otros ARNs de pequeño tamaño, aunque hasta el momento su papel en la enfermedad era incierto.

Para investigar cómo influyen esos otros ARNs pequeños en la patología del Huntington los investigadores aislaron una muestra de ellos a partir de cerebros de pacientes con la enfermedad y personas no afectadas y los inyectaron en el cerebro de ratones sanos. Al analizar estos animales el equipo encontró que los ARNs producidos en pacientes son capaces y suficientes para inducir la enfermedad. Los ratones que recibieron ARNs pequeños derivados de los pacientes mostraron problemas motores y cambios de expresión génica y proteínas compatibles con la patología de la enfermedad presente en humanos.

Los investigadores encontraron que el efecto neurotóxico de los ARNs pequeños podía ser mitigado hasta cierto punto a través del bloqueo específico de la expansión patológica de CAGs del gen HTT. Esto sugería que más allá de los ARNs repetitivos y pequeños generados de las repeticiones CAG debía haber otros tipos de ARN pequeño con potencial neurotóxico.

Con el objetivo de identificar a esos otros ARNs pequeños neurotóxicos los investigadores analizaron qué tipos de ARNs pequeños eran más frecuentes en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington y encontraron que los niveles de ARN derivados de ARNs de transferencia son los más alterados en la enfermedad. Además, también demostraron el potencial neurotóxico de uno de ellos en cultivos neuronales.

Los resultados del trabajo reafirman el papel de los ARNs pequeños no derivados del gen HTT en la patología de la enfermedad de Huntington y comienzan a ofrecer claves sobre su participación en la misma. “Los efectos tóxicos relativos a los ARNs con repeticiones CAG no explican ciertas alteraciones que son importantes en el contexto de la patología, como por ejemplo la afectación neuronal específica o las alteraciones transcripcionales”, señalan los autores del trabajo. “Estos resultados, muestran que diferentes tipos de ARNs pequeños producidos en los cerebros de los pacientes probablemente tienen un papel en la patogénesis”.

La presencia de estos ARNs pequeños, producidos alterados y funcionalmente importantes en la enfermedad de Huntington tienen relevancia para el futuro desarrollo de estrategias terapéuticas y para la identificación de nuevos biomarcadores de la enfermedad. En el primer caso, determinar los ARNs pequeños implicados abre una vía hacia la posibilidad de bloquear su efecto patológico. Y en el caso de los biomarcadores, la identificación de una alteración en los niveles de los ARNs pequeños podría favorecer el diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad.

Por último, estos resultados no solo son importantes para la enfermedad de Huntington, sino que también podrían ser extrapolables y tener importantes implicaciones en el estudio de otras enfermedades neurodegenerativas.

Referencia: Creus-Muncunill J, et al. Huntington’s disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice. Acta Neuropathologica. 2021. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-021-02272-9

Fuente: New therapeutic target for Huntington’s treatment. https://idibell.cat/en/2021/02/new-therapeutic-target-for-huntingtons-treatment/

Amparo Tolosa, Genética Médica News